天然抗肿瘤药物有效成分及其作用机理的探讨

罗千古

随着现代科技的发展和对中药研究的不断深入，人们逐渐认识到很多中药所含有的化学成分具有明显的抗肿瘤活性，并且逐渐明晰了其抗肿瘤作用的机制。从近年来的文献报道，抗肿瘤中药的有效成分主要有：生物碱类，中药多糖类，萜类，醌类，蛋白质类等。本文从这些有效成分及其作用机理方面进行论述。就近年来的文献报道，中药抗肿瘤的作用机制主要有：对肿瘤细胞的直接杀伤作用，干扰细胞周期，诱导肿瘤细胞分化，逆转多药耐药肿瘤细胞的抗凋亡作用，诱导肿瘤细胞凋亡，提高机体的免疫能力等方面。

1 对肿瘤细胞直接杀伤作用

这类天然药物的有效成分主要为直接到达肿瘤细胞表面，进入肿瘤细胞内部对其进行杀灭作用。通过离体抗肿瘤活性实验证实，吴茱萸中的吴茱萸碱对MCF-7，SPC-A-1，NCIH446三种人类肿瘤具有显著的杀伤性［1］;有研究表明，苦参中的苦参碱(Matrine)，氧化苦参碱(Oxy-matrine)槐果碱(Sophocarpine)槐定碱(Sophordine)及苦参总碱具有对肿瘤细胞直接杀伤作用，此外，还有促凋亡及诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化的作用，而且，在抗肿瘤的同时，对正常细胞不产生破坏作用［2］。三尖杉属植物中的三尖杉酯碱和高三尖杉碱具有抑制肿瘤DNA及蛋白质合成，从而达到治疗肿瘤的目的。

2 干扰细胞周期

主要有拓扑异构酶抑制剂，以拓扑异构酶(Topoisomerase Topo)为靶点来干扰DNA复制重组和基因表达，从而发挥抗肿瘤作用。从喜树中分离的喜树碱及其衍生物能和TopoⅠ/单链DNA复合体形成稳定的结合体，抑制TopoⅠ解旋和再连接功能，诱导DNA不可逆性断裂，启动细胞周期阻滞和凋亡信号［3］，同属原小檗碱的表小檗碱也是TopoⅠ抑制剂，而玫瑰树碱(Ellipticine)则有很强的TopoⅡ抑制作用。干扰DNA合成，抑制参与DNA合成的酶，如羟基喜树碱，能抑制DNA/RNA聚合酶活性，娃儿藤定碱为二氢叶酸还原酶抑制剂。干扰细胞的有丝分裂的药物能作用于细胞有丝分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白，促进微管的聚合并抑制其解聚。

3 诱导肿瘤细胞分化

细胞的恶变是增殖和分化两者平衡的失调，从细胞增殖的角度来说，恶性肿瘤的增殖是失去控制的，从分化方面讲，恶性肿瘤细胞是丧失分化或分化异常的细胞。诱导分化是指恶性肿瘤细胞在诱导分化剂的作用下重新分化，向正常成熟方向逆转的现象;其基本特点在于不是杀伤肿瘤细胞而是诱导细胞分化为正常或接近正常细胞。恶性肿瘤细胞处于持续增殖状态，并且分化越差，恶性程度越高，增殖及扩散转移的能力越强。现有研究表明，通过对恶性肿瘤细胞的诱导分化及逆转是抗癌治疗的可行途径。三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对白血病细胞有抑制作用，能够诱导白血病细胞进入正常的分化状态，其分子药理途径之一可能是抑制了细胞Na+/K+-ATP酶活性，抑制肿瘤细胞膜上胸腺嘧啶核苷载体和蛋白激酶的活性，诱导白血病细胞进入正常分化［4］。

4 逆转多药耐药肿瘤细胞的抗凋亡作用

多药耐药性(Multidrug resistance，MDR)是有一种药物诱发而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物也产生的交叉耐药性。

汉防己甲素(Tetrandrine，Tet)是从防己科植物粉防己的干燥块根提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，有研究表明，其在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等有一定作用，其作用机理与逆转多药耐药、诱导肿瘤细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管生成有关［5］。

5 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是有机体为调控机体发育，维持内环境稳定，由其内在基因编程调节，通过主动的生化过程，使细胞自杀死亡的现象。头花千金藤碱(Cepharanthine)能增强机体免疫力，诱导癌细胞凋亡;有研究表明，其可能通过p21(WAF1)途径阻滞细胞于G1期，并通过激活Catapase-3(Interlenkin-1 β转换酶ICE系家族中一个蛋白酶)，而诱导了肿瘤细胞的凋亡。苦参碱可诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡，其机制可能是将癌细胞阻滞于S期，造成S期的堆积，进而诱导凋亡。

6 提高机体免疫功能来抗肿瘤

肿瘤病患者的免疫功能均有不同程度的抑制。肿瘤的发生，发展及预后与带瘤机体的细胞免疫状态密切相关。中药抗肿瘤的免疫调节作用不仅直接作用于细胞免疫，而且通过整体作用来控制细胞免疫与细胞因子的活动。至今中药免疫调节剂大多为免疫促进剂，而且其有效成份为多糖或糖缀合物包括糖肽，蛋白多糖等，其原生药大多属于补益类中药。中药免疫调节剂主要作用方式有：激活巨噬细胞和T、B淋巴细胞;激活网状内皮系统和补体;诱生多种细胞因子(促进干扰素生成，促进白细胞介素生成，诱生肿瘤坏死因子等)。香菇多糖是一种典型的T细胞激活剂，能提高肿瘤患者CD4/CD8比值，从而逆转免疫抑制状态，具有调节肿瘤患者细胞免疫功能的作用［6］。人参多糖能提高巨噬细胞的功能，加速抗体的产生，促进淋巴细胞转化，增强网状内皮系统的功能，提高机体免疫监视系统的功能［6］。

7 结论

天然药物抗肿瘤的有效成分类别为多样性，但主要为生物碱类，中药多糖类，蛋白质类，醌类，萜类等;这些有效成分的作用机理主要是对肿瘤细胞直接杀伤作用;干扰细胞的周期;诱导肿瘤细胞分化;逆转多药耐药肿瘤细胞的抗凋亡作用;诱导肿瘤细胞的凋亡;提高机体免疫功能来抗肿瘤;为进一步开发天然抗肿瘤药物提供依据。

［1］李光子，吕小丹，赵春芳，等．吴茱萸生物碱抗肿瘤活性的研究．中药研究与信息，2005，(3)：11-14．

［2］许向儒，蒋纪恺．苦参及其生物碱抗肿瘤活性研究进展．中国中西医结合杂志，1998，18(5)：314-316．

［3］孟繁浩，孔丽颖，佟馨．抗癌药物-喜树碱类衍生物研究进展．生命的化学，2002，22(3)：265-267．

［4］卢大用，曹静懿，胥彬．三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的生物活性及临床应用．天然产物研究与开发，1999，12(5)：70-73．

［5］万有才，刘英，刘明，等．汉防己甲素抗肿瘤作用研究进展．时珍国医国药，2010，21(1)：212-213．

［6］郑应馨，徐恒．具有抗肿瘤活性的多糖及其作用机理研究概况．中国药师，2003，6(6)：368-369．