中药致药物性肝损伤的原因与预防措施

李大寿 艾远征

近年来，中药(包括中草药及中成药)致药物性肝损伤(drug-induced liver disease，DILD)报道的日渐增多，中药的肝毒性越来越受到中医药界的重视。深入研究中药的药理作用和毒理学，正确评中药的毒副作用，科学合理使用中药，提高用药安全性，减少甚或杜绝中药所致的药物性肝损伤具有重要意义。现就中药致药物性肝损伤的原因与预防措施作简单阐述。

1 中药致药物性肝损伤现状

对中药的肝毒性必须正确认识，最近的文献调查分析发现我国20.97%的药物性肝损害为中药(包括中草药及中成药)所致，而且有逐年上升的趋势［1］。已有报道约有100余种中草药和30余种中成药可引起肝损伤［2］。单一用药以雷公藤及土三七多见，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。中成药以：壮骨关节丸、小柴胡汤以及治疗银屑病和乳腺增生的复方制剂如：复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片( 丸)、消核片报道较多［1，3］。

至今临床发现可致肝损伤的常用中药有［4］：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有 ：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)，消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。

经动物实验发现可导致肝损伤或诱导肝癌的中药有：四季青、地榆、栀子、五倍子、石榴皮、诃子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麦芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。

此外，一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害：如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。

2 中药致药物性肝损伤诊断标准与分型

目前我国尚无专门针对中药所致药物性肝损伤的诊断标准，2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出的“急性药物性肝损伤诊治建议(草案)”同样适用于中草药和中成药所致的功能功能损伤［5］。参照该指南，根据用药后发生血清生化检测异常情况，将中药所致药物性肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红索(CB)升高至正常值上限2倍以上;或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。同时在综合分析入选病例临床线索的基础上依据该诊疗建议提出的诊断标准作出评价并确诊。

中药致药物性肝损伤的分型标准国内也普遍采用医学科学国际组织委员会(CLOMS)药物性肝损的评价以及分型标准［6］，将中药所致药物性肝损伤类型分为：①肝细胞损伤型：仅有ALT＞正常上限2倍或ALT/ALP≥5。②胆汁瘀积型：仅有ALP＞正常上限2倍或 ALT/ALP≤2。③混合型：ALT、ALP均＞正常上限2倍且2＜ALT/ALP＜5。肝损伤程度：①轻度异常：ALT、AST或 ALP≤10倍正常上限和(或)TBil＜85.5 μmol/L。②中度异常：ALT、AST或ALP＞正常上限10倍和(或)TBil≥85.5 μmol/L。③重度异常：肝功能符合重型肝炎的诊断指标。

3 中药致药物性肝损伤的机制

肝脏是主要的生物转化场所，因此其易受植物药的损伤。已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，并似乎涉及许多不同的损伤机制。细胞色素P450(CYP450)酶系的生物活性、免疫功能异常反应、脂质过氧化、肝细胞内钙稳态失调及细胞凋亡等均参与植物药致肝损伤的发病机制［7］。

4 中药引起肝损的原因

中药的化学成分和药理活性非常复杂，因此，中药致药物性肝损伤原因较多。一般认为含生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类、蒽醌衍生物类及重金属类中药，其药物性肝损害的发生率比较集中，并且含有碱类、苷类成分的药物肝损害发生率明显高于含有其他成分的药物［8］。

4.1 药物本身和(或)代谢产物的直接肝毒性 如雷公藤含有生物碱、萜类化合物及卫矛醇等多种生理活性物质，除卫矛醇外，均具有一定毒性，以二萜类成分尤为明显，对心、肝、肾均有损伤作用，可引起中毒性肝炎或慢性肝损害。黄药子含薯芋皂苷、薯芋毒皂苷、黄独素、黄独萜A、B、C等毒性成分。可致肝细胞脂肪变性和嗜酸性变，重者小灶性坏死和片状坏死，病变程度随剂量的增加和时间的延长病变明显加重。黄药子既能损害肝细胞，又能影响胆汁的排泌，还可引起肾损害。何首乌主要成分含蒽醌衍生物，有类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏具有毒性作用。含萜类及内酯类的药物如苦楝、艾叶、决明、贯众等，这些药物的毒性成分作用于人体后，可表现为纳差、呕吐、腹泻、肝肿大及黄疸等，甚至引起休克或呼吸麻痹等。富含金属的中药如砒石(红砒、白砒)成分为三氧化二砷，急性中毒可并发中毒性肝炎、肾衰、心肌炎等。含吡咯里西啶生物碱类的中药，如千里光、款冬花、佩兰、软硬紫草等，其急性中毒的临床表现为肝脏静闭塞症(VOD)，慢性中毒的典型特征为肝巨红细胞症和肝纤维化坏死。含毒蛋白类：毒性植物蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于植物种子中，如五倍子、石榴皮、苍耳子、望江南子等，特别是苍耳子含有苍耳子油、毒蛋白等有毒成分，能损害心、肝、肾等内脏以及引起脑水肿，尤以肝脏的损害最为明显［9-11］。

4.2 对中药肝损的认识肤浅 对部分中草药的药代动力学和毒理学研究严重不足。目前因技术原因对中药尤其是复方中药的药代动力学研究甚少，我们不了解服用一种中药后对药物代谢酶的活性带来何种影响，这种影响可能会导致同服的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化，从而对肝脏产生毒性作用。加之传统的“中药无毒”观念的误导，一定程度上导致了中药的不合理使用，甚至滥用。

4.3 中药产地、种植、采收、加工炮制、运输贮存均对药物的药理作用和毒性作用有重要的影响。如服用大剂量未经炮制的生首乌会导致肝脏的损害。而中成药(包括汤药)的组方、配伍、剂量、剂型也是中药肝毒性的一个重要因素。中医经过几千年来用药经验的积累，有着严格的配伍用药规律，“十八反”、“十九畏”就是良好的经验总结，合理的中医配伍用药不但能减毒还能增效［7］。

4.4 患者个体差异 不同人群，年龄或健康状况不同，部分患者用药前已有肝脏疾患(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸虫肝甚至肝硬化等)和肝肾功能障碍;老人、小儿、体弱、孕产妇等对药物的代谢和清除能力较差，容易发生药物性肝损伤，甚至在常规剂量也可发生毒性反应。某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，容易导致药物性的肝损伤;机体对中药或其代谢产物的特异质反应和过敏反应，即通过免疫介导机制导致肝损伤。

4.5 药用品种的混乱 中草药中同名异物或异名同物的情况不少，如菊科橐吾属多种植物的根或根茎(含有肝毒性吡咯里西啶生物碱)在西南、东北地区统称为“山紫苑”，常作为中药紫苑的代用品。有的地方把百合科丽江山慈菇(软坚散结)的鳞茎伪充川贝［12］。又如防己有广防己、粉防己，广防己临床己报道有肝、肾毒性。

4.6 违反用药原则 有研究［8］认为，中药的四气、五味、归经及有效成分与肝毒性有一定的相关性。对常用中药的分析得出如下结论：寒性、热性药肝毒性的发生率明显高于平性及无药性记载的药物;具有苦味、辛味的药物肝毒性的发生率明显高于其他药物。咸味的药物，目前发现有3种具有肝毒性;中药归经与肝毒性的关系，以归肝、脾、肾经3类药物的肝毒性较为明显［13］。少数医生违反中药的使用原则，不按照中医药辨证论治的基本特征使用中药或中成药，违反配伍减毒原则，不考虑中医的辩证施治，按照西医西药“辨病”的思维方式来使用中药。中医治病讲究理、法、方、药，讲究辨证、动态地看问题，而单味药研究的孤立、静止、片面性与中医治则相违。用药过程中亦没有本着调和阴阳的原则，不讲求“君、臣、佐、使”，不因证而定，因方而别，因人而异，是导致中药毒副作用的重要原因。

5 中药致药物性肝损伤的预防

中药致药物性肝损伤的减毒方法主要有“炮制减毒”和“配伍减毒”等方式［7］。临床所用中药多为炮制过的中药，通过炮制减毒的方法使其毒性成分含量降低或化学结构改变，其毒性作用会明显减弱甚或消失。“相畏”、“相杀”都是在复方中应用毒性中药配伍减毒的根本依据，使用配伍减毒可提高应用中药的有效性和安全性。如黄药子配伍当归后可明显减轻其对肝细胞的损害程度，并且对肾脏的损害也有一定的缓解作用。当归可通过抑制CYP1A2、CYP2E1的mRNA表达水平拮抗黄药子的毒性［14］。苍耳子的肝毒作用机制是抑制了机体内源性自由基清除系统的酶系和非酶系，引发脂质过氧化作用，并形成脂质过氧化物，从而引起细胞损伤，而配伍黄芪后，因黄芪具有抗自由基作用可以在一定程度内降低MDA的含量，且可提高GSH-Px和GST的活力，从而降低其对肝脏的毒性作用［15］。

另一方面，加强中药的质量管理，熟悉中药的药理特性，积极采取措施预防中药所致药物性肝损伤的发生亦十分重要。总的原则是“宣传教育、提高认识，深入研究、科学炮制、控制剂量、辨证配伍，规范使用，加强监测”，在中医药理论指导下，科学地、正确地、合理地应用中药，完全可以减少和防止药物的不良反应。同时提高临床医生用药水平，严格遵循中医辨证施治的治疗原则，依法遣方用药，因人、因时、因证、因方用药，提高用药安全性，是减少中药所致药物性肝损伤的重要措施。

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