21世纪肝病领域的新挑战

唐旻 蔡雨含 邹士辉

自从50年代从病理学的角度提出脂肪肝以来，对脂肪肝的研究产生许多新的观点。60年代以前，脂肪肝的病因主要是以恶性营养不良为代表的营养缺乏。80年代以后，营养过剩型肥胖、酗酒、糖尿病和药物性肝损害成为脂肪肝的重要病因，但仍有20%的脂肪肝病因不明。近年来发现，脂肪肝成为许多胃肠疾病和慢性肝病的一过性改变。大多数脂肪肝预后良好，但仍有部分特别是伴有炎症的脂肪肝可能继续发展为肝纤维化和肝硬化，其原因不明。

加强脂肪肝的临床流行病学研究是防治脂肪肝的重要战略步骤。脂肪肝的发病与年龄、性别、血脂、血糖、血压及肥胖等密切相关。嗜酒、高脂肪高蛋白饮食、临睡前加餐、睡眠过多等均是脂肪肝的相关危险因素。可以预见，随着人们生活方式的转变、老龄化人口的增加，脂肪肝及其相关疾病的患病率将有增无减。对于脂肪肝的临床诊断，影象学(特别是超声)可能是有效手段之一，最近国外报道，与组织学检测相比较，超声检查的阳性预测值为67%，若脂肪变明显，其阳性率还要高。Mathiesen等报道了北欧150例不明原因转氨酶轻至中度增高的无症状患者中，其中经肝活检证实有60例(40%)患者为脂肪肝。尽管肝活检是诊断的“金标准”，但是单纯性脂肪肝如继发于肥胖者可不必作肝活检。目前尚乏特异性、敏感性和准确性高的脂肪肝生化指标。

1980年Ludwig提出非酒精脂肪肝炎(nonalco-holic steatosis hepatitis，NASH)。由于高达40%的NASH病因不明，且病程常呈隐匿性，一旦发现，其伴同的炎症、坏死及纤维化已不同程度的存在。已知ALD的发病机制与遗传、环境、激素、脂质代谢异常、氧应激、免疫反应等因素有关。NASH与ALD有相似的病理学改变，两者至少可能有两条共同的发病机制。一是氧应激/脂质过氧化，两者均可诱导肝细胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)的表达，从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应。CYPⅡE1的诱导尚可增加肝组织氧的消耗，且脂质过氧化的终产物丙二醛能与蛋白质形成加合物，从而激活机体的免疫反应而参与肝损害;二是内毒素介导的细胞因子的损害，ALD时胃肠黏膜的渗透性升高，使血液中内毒素脂多糖类的物质增多而损害网状内皮系统的功能。脂多糖类对肝细胞的毒性作用可通过细胞因子尤其是TNFα的释放所介导，血液中TNFα的水平与酒精性肝损害成正相关。在NASH患者中内毒素血症也有较高的发生率。TNFα的升高在NASH的发病机制中可能起着重要作用。

脂肪肝可直接也可通过炎症发展为肝纤维化;部分肝纤维化也可出现在脂肪变消失以后。脂肪肝肝纤维化与其他慢性肝病纤维化有共同的发病机制，HSC起着主要作用。乙醇、乙醛、脂质、脂肪酸均可直接激活 HSC，还可通过刺激Kupffer细胞而介导HSC的激活增殖。此外，脂质过氧化反应也可刺激HSC的激活增殖。相比较而言，目前对ALD的发病机制有较多的了解，NASH可能有其自身的发病特点，对其发病机制仍有待进一步的研究。

脂肪肝的防治最重要的是找出并去除病因。通过戒酒、逐步减轻体质量(短时间内使体质量骤减则有可能促进肝细胞的坏死)、治疗糖尿病、脂质代谢紊乱和避免肝毒性药物等病因治疗，大多数脂肪肝患者可以逆转。药物治疗主要是提高机体的抗氧化能力如抗氧化剂、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE1激活、抗细胞因子如TNFα和可溶性受体、保护肝细胞ATP储存以及使用抗内毒素剂等。然而，对一些NASH患者的危险因素知之不多，以上治疗药物作用尚难肯定，特别是目前尚缺乏疗效判断的相应指标，极待加强这方面的研究。