非小细胞肺癌的化疗进展

张亚琨 郭其森

山东省肿瘤医院肿瘤内科内二病区 （山东省医学科学院），山东 济南 250117

肺癌病死率无论男女均占恶性肿瘤病死率的第1位，严重威胁人类健康。肺癌可分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC 占所有肺癌患者的80%～85%，近年来，随着分子生物学和药理学的不断发展，NSCLC 的综合治疗及个体化治疗已取得明显进步。肺癌化疗的常用方式为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗和维持治疗等。

1 新辅助化疗 （neoadjuvant chemotherapy,NCT）

NCT也称为诱导化疗（induction chemotherapy），指恶性肿瘤患者在实施局部治疗（手术或放疗）前先接受全身化疗，且被列为进展期 NSCLC的标准治疗手段[1]。目前主要用于ⅢA 期患者，也可用于较早期（Ⅰ期和Ⅱ期）NSCLC 患者。NCT的临床价值为：①可消除微小转移灶及减少耐药发生的作用；同时可降低肿瘤细胞的活力，减少术后复发和远处转移，提高生存率。②可控制并缩小病灶，降低病期，增加根治性手术切除机会。③根据肿瘤术前化疗的治疗效果和术后病理学上的变化判断肺癌对化疗药物的敏感性，有利于指导术后辅助化疗方案的修订。④对因各种因素导致手术延迟的患者起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用。

近年来，对于NSCLC新辅助化疗的安全性、有效性及耐受性等的研究取得了一些进展。Pisters等[2]报道了S9900的研究，纳入了354例ⅠB～ⅢA期（非 N2）的NSCLC患者，随机分为接受 NCT组 （紫杉醇联合卡铂化疗 3周期后手术， 共180例）和单纯手术组（174例），研究结果显示，NCT组的 2年生存率明显高于单纯手术组（69%与63%），无复发生存率和总生存率虽然没有统计学意义，但有利于术前化疗的趋向。

2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Scagliotti 等[3]报道了可手术切除的 NSCLC 患者术前接受 GP 方案（吉西他滨联合顺铂）的临床获益情况。该研究共纳入 270 例ⅠB ～Ⅲ A期 NSCLC患者，随机分为术前化疗组（术前接受 3 个周期GP方案）和单纯手术组，随访3年。结果显示，两组中位疾病无进展生存（PFS）率分别为53%与48%（P＞0.05），总生存 （OS）率分别为67%与60%（P＞0.05），两组差异均无统计学意义；亚组分析显示，ⅡB/ Ⅲ A 期患者术前化疗组和单纯手术组的中位 PFS 期分别为4.0与1.1年，OS 期分别为5.7与2.1年，两组差异有统计学意义 （P＜0.01）；2010年ASCO报道，对完全切除的NSCLC患者MIP方案新辅助化疗与单纯手术的随访观察显示两组间尽管无统计学意义，但对年龄和分期进行校对后新辅助化疗的生存获益差异具有统计学意义，新辅助化疗可显著延长DFS，不增加非癌症相关死亡，不影响第二原发肿瘤发生。以上研究从一定程度上表明，ⅡB和ⅢA期NSCLC患者行新辅助化疗可提高手术切除率及生存率。

但随着研究报道的增多，新辅助化疗也逐渐暴露出一些问题，比如，NCT可使大多数肺癌患者出现胸内组织纤维化和血管鞘膜增厚，而且使动脉血管壁诸层结构受到不同程度的损伤，降低了动脉血管的抗张强度，给手术操作带来一定难度，增加了手术的风险和并发症[4]。而且若术前化疗无效而肿瘤进展则可能延误手术治疗机会，另外其也可能改变肿瘤界限或使病理分期模糊不清，导致治疗方案难以确定等。NCT对手术安全性的影响由于受到研究者技术水平、操作细心程度及术后护理方法等诸因素的影响，其结论有所差异。因此，新辅助化疗的疗效还需要更多更大样本的临床随机对照研究的最终评价。

2 辅助化疗（adjuvant chemotherapy）

NSCLC完全切除术后辅助化疗的主要目的是清除微小转移灶或残存灶，减少复发的机会，改善远期生存结果。目前研究认为，临床ⅠA 期患者不做化疗，ⅠB期并不完全适用，ⅡB～ⅢA期术后应做辅助化疗。

NSCLC术后辅助化疗始于20世纪50年代之后，近年来几项大规模的Ⅲ 期临床研究，用第3代新药联合铂类的二药化疗可明显延长Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的生存期。ANITA的研究，报道了术后NP方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访研究[5]。结果显示，术后 NP方案辅助化疗组与单纯手术组相比，MST（65.8个月VS 43.8个月，P＜0.05） 和2年生存率（67.9% VS 62.8%，P＜0.05）的差异有统计学意义。LACE研究显示，Ⅲ期非小细胞肺癌完全性切除术后长春瑞滨加顺铂辅助化疗能使这一期死亡风险减少17%（HR=0.83，95%CI=0.72～0.94），加拿大和美国临床肿瘤学会的研究结果显示，对于完全性切除术后Ⅲ期非小细胞肺癌，每治疗15位患者就能使1位患者免于死亡。

2004年的IALT研究，是迄今为止最大宗患者的术后化疗随机对照研究。1867例Ⅰ～Ⅲ根治性手术切除的 NSCLC患者随机分为长春碱类+DDP两药化疗组和单独手术组，辅助化疗组术后5年生存率为45%，单独手术组为40%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。IALT的研究显示，年龄大于64岁、Ⅰ期患者（T1和N0）、PS=2或顺铂用量超过120 mg/m2等情况下辅助化疗的危害比的置信区间都超过了1[6-7]。此外，顺铂用于肺癌的辅助化疗评估（LACE）[8]也显示了辅助化疗显著延长整体患者的总生存期，但对于其中占30%的ⅠB期患者未显示生存的优势。

CALGB9633研究[9]的探索性分析结果显示，ⅠB期NSCLC肿瘤以4 cm为分界点，肿瘤直径≥4.0 cm患者，化疗组的OS和DFS均更优。OS分析显示，肿瘤直径≥4.0 cm患者接受辅助化疗可使死亡风险降低31%（P＜0.05），化疗组和对照组的中位生存期分别为99与77个月。DFS化疗组也有31%的改善（P＜0.05），两组中位DFS分别为96与63个月。而肿瘤直径＜4.0 cm患者，化疗组OS劣于对照组，中位生存期化疗组和对照组分别为61和78个月（P＞0.05），两组DFS差异无统计学意义。研究提示ⅠB期非小细胞肺癌术后辅助化疗有适用范围，对于肿瘤直径≥4 cm的IB期患者，可考虑行辅助化疗。

综上，术后辅以铂类为基础的第三代化疗新药联合化疗可改善 Ⅱ～ⅢA期患者的长期生存率和生活质量，ⅠB期患者有适用范围，用药应注意个体差异。肺癌术后辅助化疗时间，一般认为术后 4周。根据患者的年龄、全身状况，只要患者能耐受，尽早给予术后辅助化疗。

肺癌生物学标志可作为辅助化疗疗效的参考指标。DNA切除修复交叉互补基因1（ ERCC1）、核苷酸还原酶1（RRM1）、BACA1已证实是顺铂等化疗药效果的主要预示标志[10]。

3 晚期NSCLC姑息化疗 （ palliative chemotherapy）

晚期NSCLC患者占到确诊肺癌患者总数的80%，应引起临床重视。姑息化疗主要是缓解症状、减轻疼痛，提高患者的生活质量，延长其寿命。这类患者往往有较广泛的远处转移，如果不进行治疗平均生存时间只有4～6个月，1年生存率仅为10%～15%。目前，公认的晚期非小细胞肺癌一线治疗标准是含铂的两药联合方案[11]。这一观念的确立基于荟萃分析的反复证实。2009 年，随着多项新药临床试验的完成，一线治疗的手段和模式有了新的突破——含铂两药化疗模式不再是唯一的一线治疗手段，化疗联合靶向、 靶向单药正逐步成为一线治疗的选择。而仅仅根据肿瘤分期和体力状况选择方案的手段也已被个体化治疗所替代，包括肿瘤组织亚型诊断和以EGFR 突变为代表的基因检测都将为选择方案提供参考。

Ⅲ期临床试验ECOG4599 研究以紫杉醇/卡铂（TC）方案联合贝伐单抗比较 TC 方案，结果显示，联合贝伐单抗比单纯化疗疗效显著提高，该研究分别从总生存率（OS）、疾病进展时间（PFS）和总有效率（ORR）3 个方面进行比较，都取得了显著优势。其中，治疗组和对照组的中位生存期分别为12.3 与10.3个月，风险比（HR）为 0.79，95% CI为 0.67～ 0.92（P＜0.05）。中位PFS 分别为6.2与 4.5个月（ HR=0.66；P＜0.05）。ORR分别为35.0%与15.0%，P＜0.05。但毒副反应方面，治疗相关性死亡事件治疗组明显高于对照组（P＜0.05），证明化疗基础上联用贝伐单抗可显著增强疗效，但也伴随安全性降低危险。

二线化疗方面，晚期NSCLC初治失败的患者对进一步的治疗毫无疑问有着迫切要求，同时也是必要的。泰素帝（TXT）单药每3 周75 mg/m2已经证实了优于最佳支持治疗（BSC），而在生存期和不良反应发生方面低剂量组与高剂量组相比更有优势和更安全；同时，泰素帝单药要优于异环磷酞胺（IFO）、长春瑞宾（NVB ）等药物，因此被推荐为铂类耐药情况下NSCLC二线化疗的标准方案。联合化疗方面，无论以泰素帝为主联合化疗或其他药物联合化疗都尚缺乏足够证据证明其能够明显优于泰素帝单药，尤其在生存期、无病进展时间方面无大的差异；但是在有效率和缓解症状上联合化疗略优于泰素帝单药[12]。另外，培美曲赛500 mg/m2，Q3周仍然是NSCLC二线治疗的标准剂量。培美曲赛与泰素帝疗效相近，但血液毒性较小。而随着对肿瘤生物学行为认识的加深，NSCLC靶向治疗成为研究热点，尤以EGFR-TKI进展突出。目前用于NSCLC二线治疗的EGFR-TKI主要有吉非替尼和厄洛替尼。

维持治疗是指延长一线治疗的疗程直至疾病进展，可以是以单一化疗药物维持，也可以更换为其他药物如靶向治疗。这种治疗模式的革新正受到广泛关注，最近的几项大型临床研究取得了有利于维持治疗的结果，维持治疗的药物主要包括3 个方面：化疗药物、EGFRTKI 类药物及单克隆抗体。

JMEN 研究是评估一线接受含铂方案化疗后无PD 的患者接受培美曲赛维持治疗加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的大型Ⅱ期临床研究[13]。这项研究获得了阳性结果，接受培美曲赛维持治疗的患者 PFS 延长1.7 个月（4.3 个月 vs 2.6 个月，P＜0.05），OS 延长 2.8 个月（13.4 个月 vs 10.6 个月，P＜0.05），正是由于这项研究的阳性结果，2009年NCCN指南在非鳞癌的治疗选择中增加了培美曲赛维持治疗，并给予2B类推荐级别。

4 局部晚期NSCLC的化疗

化放疗联合应用（CRT）有益于延长局部晚期NSCLC 患者生存期的观点已获得大多数学者认同。研究表明，局部晚期NSCLC 患者疗效比较，同步化放疗优于序贯化放疗，序贯化放疗优于单纯化疗和单纯放疗。1995年后非小细胞肺癌协作组发表了数个探讨同步化放疗和序贯化放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床随机对照研究[14-16]，711例研究结果显示，同步化放疗的效果要优于序贯化放疗（RR 0.86，95%CI 0.78～0.95，P＜0.05）。但应当注意的是，同步化放疗的放射性急性食管炎（3度以上）更为常见（17%～26%：0%～4%，RR 6.77，P＜0.05），患者的依从性较差，骨髓抑制作用更加明显。故此治疗方案在病例选择上要求谨慎，一般ECOG评分≤2，且治疗期间要加强营养支持、免疫扶正治疗。

另外，同步化放疗这一治疗模式尚有许多问题未明确，同步化放疗的最好联合方法、同步化放疗时的化疗药物和剂量选择、同步化放疗时的放疗程式（分割剂量和总剂量）、什么是最佳的放疗技术、如何处理急性放射食管炎和贫血等。虽然如此，目前的临床研究结果支持同步化放疗治疗优于序贯化放疗治疗的观点。

5 老年患者及健康状况评分（PS）较差患者的化疗

目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。＞65岁的患者可能有更多的合并症，对细胞毒化疗毒性可能更为敏感，但年龄并不是晚期NSCLC的预后因子，也不是化疗疗效的预测因子。Langer等学者研究比较≥70岁与＜70岁两组晚期NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果（≥70岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围）。结果表明两组患者在生存期上差异无统计学意义（P＞0.05）。这表明高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗。

以往认为PS评分较差的患者不适合化疗，近年文献中不乏相关研究。中国肺癌临床指南提示PS=2的不可切除的局部晚期NSCLC患者，原则上也以放化疗联合治疗为好，对耐受力低的老年患者，可单行放疗或化疗以减轻症状延长生存期。SWOG一项同步化放疗的Ⅱ期临床研究提示，PS状态差的患者能耐受同步化放疗，中位生存期13个月，2年生存率为21%。最新的meta分析再次显示，化疗与最好的支持治疗比较能减轻症状，延长生存期。这提示对于PS=2健康评分较差的肺癌患者还是可以使用化疗的，另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成PS差的患者使用化疗的益处较佳。

综上所述，晚期 NSCLC患者失去了根治性手术和放疗机会，化疗是延长生存期、提高生活质量的唯一希望，新辅助化疗对于ⅡB和ⅢA期NSCLC患者可提高手术切除率及生存率。以铂类为基础辅助化疗可改善 Ⅱ～ⅢA期患者的长期生存率和生活质量，ⅠB期患者有适用范围（可据肿瘤直径），用药应注意个体差异。晚期NSCLC姑息化疗，含铂两药化疗模式不再是唯一的一线治疗手段，化疗联合靶向、靶向单药正逐步成为一线治疗的选择。个体化治疗日益受到重视。二线化疗方面泰素帝单药为铂类耐药情况下NSCLC二线化疗的标准方案。维持治疗的提出与革新正受到广泛关注。

目前，同步化放疗是治疗局部晚期非小细胞肺癌的标准方案。肺癌治疗并不支持年龄因素作为选择化疗方案的依据。一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。将来，随着新的靶向药物的出现，分子靶向治疗联合化疗作为重要的治疗模式，有可能提高肺癌的治疗效果。需要认识到的是关于 NSCLC的化疗有许多问题尚未明确，仍有待于大规模的临床试验证实，临床医生、实验室人员等应从循证医学、用药方法、肿瘤治疗评价等多方面努力，从而给 NSCLC的综合治疗带来新的突破。

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