抑癌基因RUNX3与膀胱癌关系的研究进展

王磊 苏盈笑

(1.江西护理职业技术学院 南昌 330006； 2.江西省胸科医院 南昌 330201)

1 RUNX3的结构和功能

人类RUNX3基因定位于染色体lp36,基因含有2个启动子、6个外显子和1290bp的开放阅读框,全长67kb。2个启动子间距较远,区域均含数个分离的转录起始点[1]。基因外显子2的附近和外显子6的起始部位有2个大的保守CpG岛。由于基因的转录主要由启动子p2操纵,而p2位于外显子2之前,故理论上p2甲基化的发生率比启动子p1高[2]。

RUNX家族基因产物通过调控一些主要生长信号途径基因的表达,在细胞分化和增殖方面起重要作用。人类RUNX3蛋白共有415个氨基酸残基,是由α和β亚单位构成的异二聚体。α亚单位含有1个高度保守的runt区,它位于RUNX蛋白的氨基末端,由128个氨基酸残基组成,包含1个S型免疫球蛋白折叠,介导RUNX蛋白与DNA的结合,以及蛋白间的相互作用[3];β亚单位由134个氨基酸残基构成,能增强α亚单位与DNA的结合力,维持其正常功能。RUNX蛋白的羧基端富含脯氨酸和丝氨酸,在转录方面起重要的调控作用[4]。

2 RUNX3基因在膀胱癌中的表达

研究表明,在膀胱癌中,存在抑癌基因RUNX3的表达下调,其表达下调的原因主要是由于其CpG岛发生异常甲基化[5]。

W.J.Kim等[6]报道,在124例膀胱癌组织中RUNX3基因有90例(72.6%)出现异常甲基化,7个膀胱癌细胞株中 发现RUNX3异常甲基化的有6株(85.7%),并且认为其异常甲基化与膀胱癌的发生发展有密切联系。崔军等[7]也报道76例膀胱移行细胞癌组织中有73.7%(56/76)存在RUNX3基因的甲基化。杨娜等[8]研究了33例膀胱癌患者,发现RUNX3基因甲基化有2l例(63.7%),3例正常膀胱组织未发现其甲基化。E.M.Wolff等[9]报道,56.1%(23/41)膀胱癌患者检测到RUNX3基因出现甲基化,而在相应的正常膀胱组织中RUNX3基因甲基化只有4.3%(2/46)。张志华等[5]发现RUNX3基因在正常膀胱组织中未发生甲基化,而在膀胱癌组织中甲基化频率占46.9%(15/32)。结果显示:RUNX3基因CpG岛的甲基化是膀胱癌病变过程中的早期事件,RUNX3基因可能成为膀胱肿瘤异常甲基化谱的新成员。

3 RUNX3甲基化在膀胱癌中的意义

E.J.Kim等[10]研究了118例膀胱癌患者,有84例(71.2%)出现甲基化,而且发现RUNX3基因的表达与膀胱癌患者的生存率有极大关系。M Suzuki等[11]研究发现RUNX3在浸润性膀胱癌中甲基化率51.3%(20/39)高于非浸润性膀胱癌22.2%(4/18),并且和生存率有关。D.W.Knapp[12]也有类似发现,并认为检测RUNX3基因甲基化水平可以作为评估膀胱癌预后的一个可行的生物学指标。

Yu J等[13]通过检测膀胱癌患者尿沉渣中11种基因的甲基化情况来指导膀胱癌的临床诊断,其中也包括R U N X 3基因在内。结果显示,检测敏感性为91.7%(121/132),准确率为87.1%(115/132),表明RUNX3基因还可能作为膀胱肿瘤尿沉渣DNA甲基化检测的标志物之一。E.M.Wolff等[9]的研究也显示RUNX3基因CpG岛的甲基化情况还可以作为早期筛查吸烟人群是否患膀胱癌的生物学标记。张志华等[5]报道,随着肿瘤分级、分期的增加,RUNX3基因甲基化水平逐渐升高。因此,RUNX3基因还可用于指导膀胱肿瘤的早期检查和疾病监测。

4 RUNX3基因和膀胱癌的治疗

基因的甲基化是一种由DNA甲基转移酶(DNA methy1transferase,DNMT)介导的化学修饰过程,也是一个可逆的过程。因此,如果使肿瘤中因甲基化而失活的抑癌基因去甲基化,抑癌基因可以被重新激活,恢复其功能。

崔军等[14]发现用不同浓度DNMT抑制剂5-氮-2-脱氧胞苷(5-Aza-dc)处理T24膀胱癌细胞后,因甲基化失活的RUNX3基因出现去甲基化而重新表达,从而恢复其抑癌功能,抑制T24细胞生长并诱导其凋亡的作用。DengT等[15]也有类似发现。周琦等[16]也认为经5-Aza CdR处理后的T24细胞增殖明显受到抑制,细胞凋亡增加,且细胞凋亡与药物存在剂量依赖关系。因此如何去除甲基化成为一个重要的研究课题,也为膀胱肿瘤的治疗开辟了一条新途径。

5 结语

目前,有关RUNX3基因的很多方面尚不明朗,仍处于探索中。随着人们对RUNX3基因的深入研究,将更清楚的了解RUNX3基因在膀胱癌中的表达、调节机制及其与肿瘤演进的关系,这也将有助于我们进一步认识膀胱肿瘤的发病机制和发展过程,RUNX3基因也可能成为膀胱肿瘤基因治疗的一个新靶点。

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