影响微针给药透皮吸收的因素

刘艳梅 庞来祥 寻 园

1.陕西中医学院,陕西 咸阳 712046;2.解放军第 451医院,陕西 西安 710054

经皮给药因其具有可避免首过效应、随时中断给药、维持平稳血药浓度等特点而广泛受到关注,但角质层的屏障作用极大地限制了它的临床应用。微针技术作为一种全新的经皮给药技术可改善药物经皮渗透。本文阐述影响微针透皮吸收的因素,为微针技术的进一步研究提供方便。影响微针透皮吸收的因素有。

1 微针

1.1 微针的长度

Verbaan等[1]采用针长为 300,550,700,900μm的微针分别处理新鲜离体人皮,然后用台盼蓝将处理过的皮肤染色。结果发现,针长为 550,700,900μm的微针处理的皮肤背侧均可见蓝色斑点,300μm微针阵列处理的皮肤则未见,而在用瀑布蓝、右旋糖酐-瀑布蓝、异硫氰酸荧光素-右旋糖酐进行的透皮给药实验中发现,前 3种微针可大幅度提高这 3种物质的透皮速率,而后一种微针则不能,这 2个实验证实前 3种长度的微针可以刺穿皮肤而后一种不行,进一步研究还发现,前 3种微针透皮给药的速率之间并没有显著差别,由此可以断定,当微针的长度足够刺穿皮肤时,刺入深度不是透皮速率的决定因素,但如果针长过短而未能刺穿皮肤,则不能提高透皮给药速率。

1.2 微针的针形

郑静南等[3]考察了离体大鼠皮肤经三角形微针、梯形微针、矛形微针三种不同针形微针预处理相同时间后,模型药物鬼臼毒素经大鼠皮肤的透皮能力。结果发现三角形微针、梯形微针、矛形微针对鬼臼毒素的促渗能力依次增强,分别为对照的 4.9,9.2和11.5倍;对照组在皮肤中鬼臼毒素的滞留量分别是 3种微针所引起的 3.3,5.3和 2.7倍,三者所引起的药物在皮肤中滞留量有显著差异。

2 微针预处理方式

2.1 微针的插入、拔出

Martanto等[4]研究了在微针插入、拔出的过程中药物注入流量的变化情况,该小组对针长为 1080μm的微针给药时的状态进行了显微解剖学检查,结果发现单纯将其插入皮肤给药,药物的输送流量约为 15μL◦h-1,而若将其全部插入皮肤再拔出 720μm,流量则会增至 194μL◦h-1,即增加了一个数量级。

2.2 微针预处理压力

唐人杰[5]将星型硅微针阵列以 8N,13N,18N的压力处理裸鼠腹皮,考察不同压力条件下 (预处理时间为0.5m in)胰岛素(lmgm l-1)的体外经皮渗透效果。结果表明随着微针阵列预处理压力的增大,胰岛素的体外经皮渗透量增大。

2.3 微针预处理时间

唐人杰等[7]也对微针穿刺皮肤时间的长短对药物透皮传递进行了研究。他们以 ICR雄性小鼠为实验动物,取小鼠腹部全皮,角质层向上至于平板上,微针阵列置于其上,分别在给定时间 (1,3,5min)施以 10 N的力,然后剪切置于扩散池中考察其透皮速率,结果发现而随着微针处理皮肤时间的延长,药物的渗透速率明显增加 (P＜0.05)。

3 药物的性质

3.1 药物的浓度

唐人杰[5]研究了不同药物浓度对经皮渗透速率的影响。精密称取 IMC适量于 100mL量瓶,加PBS稀释至刻度,分别制得 0.3mgmL-1、0.4mgm L-1、 0.5mgm L-1、 0.6mgmL-1IMc溶液,作为供给液,采用 ICR小鼠腹皮,进行体外经皮渗透试验,HPLC法测定接受液浓度。结果表明随着药物浓度升高,经皮渗透量逐渐增大。

3.2 药物的极性或亲脂性

唐人杰等[7]研究了星型硅微针阵列对于不同油水分配系数化学药物的体外透皮传递的影响。他们以吲哚美辛 (indomethacin,IMC)、酮洛芬 (ketop rofen,KTP)、美索巴莫(methocarbamo,lMCM)、更昔洛韦 (ganciclovir,GCV)为4种模型药物,对这 4种化学药物经微针穿刺小鼠腹部皮肤后的体外透皮特性进行比较研究。结果表明,硅微针对4种模型药物有明显的促透作用,IMC,KTP,IMCM,GCV随药物 logP值降低,经微针处理皮肤的促透效果更加显著。

3.3 药物的分子量

尹东锋[8]初步考察了微针阵列对四种生物大分子模型药物—胰岛素 (Insulin,ISL)、溶菌酶 (Lysozyme,LSZ)、卵清白蛋白 (ovalbtunin,OVB)、人血清白蛋白 (Hulnan Serum Albumen,HSA)经皮促透的作用。其分子量分别为5.73、14.6、43.0、66.27kDa。结果表明生物大分子药物的分子量与经皮渗透速率成反比 (P＜0.05)。

4 给药后时间

尹东锋[8]考察了微针阵列对质粒DNApVAX1(3.0kb)的经皮促透作用,表明微针阵列能够促进质粒DNA的透皮传递,质粒 DNA的单位面积累计渗透量随给药后时间延长呈上升趋势,24h的累积透过量可达到 25.26%。

5 皮肤的性质

唐人杰[5]选用雄性SD大鼠、ICR小鼠及裸鼠的腹皮,分别考察 IMC经微针处理三种实验动物腹部皮肤的渗透特性。结果表明 ICR小鼠皮肤较 SD大鼠皮肤经微针预处理5min药物的累积渗透量高 (P＜0.05),且裸鼠的皮肤受微针处理及去角质处理的影响较大,与未处理皮肤的经皮渗透量比较,较 SD大鼠及 ICR小鼠有更加显著的促透作用(P＜0.05)。

6 与其它透皮技术相结合

陈华兵[9]研究了微针和离子导入联合促渗作用下,胰岛素纳米囊泡的透皮释药行为。结果表明微针和离子导入联合促渗作用下,胰岛素纳米囊泡的离体透皮速率为胰岛素PBS溶液对照组透皮速率的 3.9～7.0倍,是微针单独促渗时的 3.4～7.1倍,离子导入单独促渗时的 92.5～134.9倍,被动扩散时的 359.6～713.3倍。

7 小结

微针的使用显著提高了药物的透皮速率。随着微针阵列预处理压力增大,预处理时间越长,给药浓度升高,分子量越低,logP值越小,给药后时间延长药物的渗透率明显增加。微针全部插入再拔出较单纯将其插入药物输流量大。当微针的长度足够刺穿皮肤时,刺入深度不是透皮速率的决定因素,但如果针长过短,未能刺穿皮肤,不能提高透皮给药速率。另外,不同针形,不同皮肤性质也影响微针给药渗透速率。微针与其他透皮技术相结合具有协同促渗作用,在经皮给药领域促进药物的吸收具有广阔研究前景。

[1]Verbaan FJ,Bal SM,Berg DJ,et al.assembled microneedle arrays enhance the transport of compounds varying over a large range of molecular weight across human dermatomed skin[J].Journal of Controlled Release,2007,117(2):238-245.

[2]高国义,刘志东,张伯礼.经皮给药技术的新突破—微针 [J].中国医院药学杂志,2009,29(07):571-573.

[3]郑静南,陈华兵,张俊勇等.不锈钢微针经皮给药的研究 [J].中国新药杂志,2007,16(11):877-880.

[4]Martanto W,Moore JS,Couse T,etal.Mechanism of fluid in fusion during microneedle insertion and retraction[J].Journal of Controlled Release,2006,112(3):35,7-361.

[5]唐人杰.微针阵列技术对不同理化性质药物的经皮促透作用 [D].上海:第二军医大学,2008.

[6]姜建芳,高建青.微针在经皮给药及经皮疫苗转运中的应用 [J].Herald ofMedicine.2006,25(10):1082-1085.

[7]唐人杰,尹东锋,丁雪鹰等.星型硅微针阵列对化学药物的经皮促透作用 [J].中国药学杂志.2008,43(12):914-917.

[8]尹东锋 基于阳离子聚合物/DNA纳米复合物微针给药系统的研究 [D].上海:第二军医大学,2008.

[9]陈华兵.促进药物透皮和皮肤靶向的纳米载药统研究 [D].武汉:华中科技大学,2008.5.28.