川崎病患儿冠状动脉损伤及心肌缺血研究进展

段庆宁，沙 红，李 琪，李 红

川崎病 (kawasaki disease)又称皮肤黏膜淋巴结综合征 (MCLS)，1967年Kim等［1］首先报道，近40年来对该病的研究已经进入了相当广泛的领域。该病多见于婴幼儿，临床表现复杂，以全身中小动脉炎性病变为主要病理改变，全身多系统可受累，常累及冠状动脉，20%～30%可发生冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，心血管系统的并发症是导致患儿死亡的主要原因。目前在美国和日本，已取代风湿热成为儿科常见的后天性心脏病的主要原因，并可能成为成年后缺血性心脏病的危险因素之一［2］。近年来，很多研究发现，患儿在川崎病病程的各期均可能存在不同程度的冠状动脉损伤和心肌缺血，同时也出现了很多检验项目和检查手段用于评价冠状动脉损伤和心肌缺血的程度。若能早期发现患儿的冠状动脉、心肌的损害，并进行干预，将会明显提高患儿的生存率和生活质量。

1 川崎病概述

1.1 病因及发病机制 川崎病的病因及发病机制仍不清楚［3－4］，目前认为可能与血管炎症过度的免疫活化、T细胞介导的异常免疫应答和因子的级联放大效应导致血管内皮系统广泛损害有关［5］。

1.2 诊断标准 川崎病的诊断标准:1998年第三届国际川崎病会议修订的诊断标准:(1)不明原因的发热，持续5 d或更久;(2)双侧结膜充血;(3)口腔及眼部黏膜弥漫性充血，唇红及干裂，并呈杨梅舌;(4)发病初期手足硬肿和掌跖发红，恢复期指、趾端出现膜状脱皮;(5)躯干部多形性红斑，但无水疱及结痂; (6)颈部淋巴结的非化脓性肿胀，其直径达15 mm或更大。以上6条主要临床症状中至少满足5条即可确诊。

1.3 病程及临床分期［6］川崎病病程第一期为急性发热期，病程1～11 d，主要症状于发热后即陆续出现，可发生严重心肌炎。第二期为亚急性期，一般为病程的11～21 d，多数体温下降，症状缓解，指趾末端出现膜状脱皮及血小板计数(PLT)增多。重症病例可持续性发热，发生冠状动脉瘤，可导致心肌梗死、动脉瘤破裂。多数患儿在第4周进入第三期，即恢复期，一般为病程的21～60 d，临床症状消退，如无明显冠状动脉病变即可逐渐恢复;有冠状动脉瘤则仍可持续发展，可发生心肌梗死或缺血性心脏病。少数严重冠状动脉瘤患者进入慢性期，可迁延数年，遗留冠状动脉瘤、狭窄或阻塞，发生心绞痛、心功能不全、缺血性心肌病，可因心肌梗死而危及生命。

2 川崎病的心血管损害

川崎病心血管损伤中以冠状动脉病变最为多见，包括冠状动脉瘤、狭窄或阻塞，均可对心功能产生影响。目前国内已有多篇报道证实，川崎病患儿在急性期、亚急性期及恢复期均可能存在不同程度的冠状动脉损伤和心肌缺血。其他的心血管并发症还包括:心肌炎、瓣膜炎、心包积液、体动脉瘤、心肌梗死伴心包积血的冠状动脉瘤破裂等。

2.1 川崎病心血管损害的流行病学调查 近年来，川崎病发病率逐年上升。2000—2004年北京儿童川崎病的发病率为 (40.9～55.1)/10万，且发病率有逐年增高趋势［7］。郑代明等［8］对 89 例川崎病患儿的研究发现，发生心脏受累者64例 (71.9%)。Huang等［9］对 1998—2002年上海地区768例川崎病流行病学调查发现，心脏瓣膜反流17例，发生率为2.2%(17/768)。川崎病患儿成年后较正常成人有心血管危险倾向，大约4%的患儿最终发展为缺血性心脏病［2］。

2.2 川崎病心血管损害的高危因素 崔咏望［10］对162例川崎病患儿进行分析，结果显示:热程＞10 d，PLT、红细胞沉降率 (ESR)和C反应蛋白 (CRP)升高可认为是冠状动脉损伤的危险因素。薛少萍等［11］研究发现:男性、血浆清蛋白和球蛋白水平升高是川崎病发生冠状动脉病变的高危因素。还有学者认为低钠血症及早期心电图 (ECG)异常等是川崎病伴心血管损害的高危因素［12－13］。

3 川崎病冠状动脉损伤及心肌缺血的检测方法

近年来出现了多种方法和指标用以评价冠状动脉损伤和心肌缺血程度［14－19］，如血清缺血修饰清蛋白 (IMA)、心肌型脂肪酸结合蛋白 (h－FABP)、基质金属蛋白酶9(MMP－9)、平板运动试验、QT间期离散度 (QTd)、超声多普勒、核素心肌灌注显像等。

3.1 实验室检查

3.1.1 IMA 当心肌细胞缺血时，组织局部发生反应性变化，导致清蛋白N末端结构改变而形成IMA［20］。川崎病患儿若冠状动脉扩张功能受到影响、血管内炎症导致管腔狭窄，则可导致其所营养区域的心肌缺血。IMA在心肌缺血后5～10 min即可迅速升高并持续数小时，并在短期和可逆性心肌缺血时也能检测到高水平的IMA［21］。由于IMA能更早预见心肌缺血损伤，且具有高灵敏度，2003年被美国食品药品管理局 (FDA)正式批准作为早期心肌缺血损伤的生化标志物［22］。

3.1.2 h－FABP h－FABP是近年发现地反映心肌缺血的早期生化标志物，它是一种可溶性细胞质蛋白。其产生的原理与IMA相同。在心肌缺血缺氧0～3 h即可检测到高水平的h－FABP，并能持续12～24 h，且其敏感性及心肌特异性已有很多报道［23－25］。

3.1.3 MMP－9 早在2003年，Gavin等［26］经实验证实，在川崎病急性期，MMP－9的免疫定位既存在于动脉瘤内，也存在于心肌、血管外膜的外周神经及未受炎性侵犯的冠状动脉血管壁中，而非川崎病患者的MMP－9染色则为阴性，提示了MMP－9在川崎病中可能发挥着重要作用。

3.1.4 脑利钠肽 (BNP)和N末端脑利钠肽原 (NT－proBNP) BNP是心脏分泌的利钠肽家族一员，其水平可精确反映循环衰竭的失代偿状态，当心室扩张，容量负荷过重时，可刺激心室肌细胞合成一种心脏内分泌激素－前脑利钠肽原(proBNP)。BNP和 NT－proBNP是其分解产物。曾凡茂［27］对川崎病患儿急性期、恢复期血浆BNP、NT－proBNP水平与对照组比较，结果显示典型川崎病患儿急性期血浆BNP、NT－proBNP水平较对照组明显升高，急性期与恢复期比较有显著性差异。

3.1.5 血栓调节蛋白 (TM) TM是一种促进凝血酶活化蛋白C的辅助因子。已有研究发现TM与冠状动脉病变关系密切［28］。川崎病患儿常出现高凝状态，刘晋婷等［29］研究显示川崎病患儿 TM值与冠状动脉扩张呈正相关。

3.2 器械检查

3.2.1 平板运动试验 运动试验是在检查中人为施加一定负荷，测定心肌耗氧量和增加冠状动脉循环供氧的能力，诱发潜在的心肌缺血发作，明显提高冠状动脉疾病检出率的方法。曹黎明等［15］对32例诊断为川崎病，且超声提示冠状动脉损害的患儿行平板运动试验，结果除2例不能耐受外，30例均出现不同程度的ST段改变，提示平板运动试验是一种安全可行的评价冠状动脉病变的非侵入性检查方法。

3.2.2 QTd QTd是指标准12导联ECG中最大QT间期与最小QT间期之差，是近年来发展起来的一项评价心脏复极同步程度的指标，可作为缺血、炎症时心肌损害的一项客观指标。有研究报道冠状动脉损伤组和非损伤组QTd均显著延长，两组有显著差异;冠状动脉损伤组、非损伤组与对照组比较差异有统计学意义［30］。提示急性期QTd值对川崎病冠状动脉损害的早期诊断有重要意义。

3.2.3 超声多普勒检测冠状动脉血流储备 (CFR) CFR是指冠状动脉扩张的最大血流量与基础状态下血流量的比值，反映冠状动脉提供最大供血的潜在能力。CFR指数为注射血管扩张剂后冠状动脉血流速度与基础状态的流速比值，常用三磷酸腺苷 (ATP)作为首选药物。CFR降低见于冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和冠状动脉造影 (CAG)正常的川崎病患儿［31－34］。夏焙等［35］研究指出: 川崎病患儿的血流速度加快是急性期超声表现之一，左冠状动脉前降支 (LAD)血流速度升高占78%(249/319)，注射ATP后冠状动脉血流速度低于正常儿童，提示有冠状动脉功能损伤。

3.2.4 核素心肌灌注显像 核素心肌灌注显像是一种无创性诊断心肌缺血的有效方法，广泛用于评价成人心肌缺血和小儿病毒性心肌炎。国内外报道急性期川崎病患儿心肌灌注显像阳性率为40%～56%，明显高于同期行超声心动图检查的阳性率［14，36－37］。提示仅以超声心动图检查作为评价川崎病冠状动脉异常致心肌缺血是不全面的，可能造成川崎病心肌缺血病变的漏诊而延误治疗［38－39］。但冠状动脉造影术 (CAG)检查用于小儿技术要求高，费用高，具有一定创伤性，难以作为一种常规方法在川崎病患儿中开展。

3.2.5 负荷超声心动图 负荷超声心动图主要用于评价负荷状态下心脏的室壁运动及血流动力学情况，能够在无ECG改变或ECG改变之前发现室壁运动异常，是早期发现心肌缺血较敏感的方法。负荷超声心动图分为运动和药物负荷超声心动图。患儿对运动的应激反应较成人小，难以达到最大耗氧量，因此运动试验仅适合5岁以上的、能够合作的患儿。Nedeljkovic等［40］对166例川崎病患者进行多巴酚丁胺、潘生丁以及运动负荷超声心动图试验，研究结果发现对≥50%冠状动脉狭窄的诊断敏感度分别为96%、93%、90%，特异度分别为92%、92%、87%，3种方法比较差异无统计学意义，对冠状动脉狭窄诊断均具有较高的准确性。

3.2.6 双源CT 近年有研究报道双源CT等非侵入性手段可以诊断心肌损害及冠状动脉瘤。郁怡等［41］对10例川崎病患儿行超声心动图及双源CT检查，8个位于冠状动脉中远段的冠状动脉瘤超声心动图均未能显示，而被双源CT检出，5例患儿扩张的瘤内可见附壁血栓，部分血栓钙化。可见双源CT对于冠状动脉远段的病变具有优越性，可明确冠状动脉远段的病变，同时在观察冠状动脉瘤内膜和瘤内血栓方面较超声心动图有明显的优势，可显示冠状动脉内的细小血栓，新鲜的低回声附壁血栓及钙化的血栓。

4 川崎病合并冠状动脉病变的非药物治疗

最终约有4%的川崎病患者因冠状动脉狭窄或阻塞、钙化，进展为缺血性心脏病，表现为心绞痛、心肌梗死、心律失常，甚至猝死。冠状动脉旁路移植术(GABG)为川崎病致缺血性心脏病患者的标准治疗方法，但血管桥的远端通畅率仍存在争议，特别是年幼儿童。近10年来，还有一些学者尝试导管介入疗法治疗川崎病所致冠状动脉病变，获得了令人欣喜的效果，如冠状动脉内溶栓术［42］、经皮腔内冠状动脉成形术 (PTCA)［43］、冠状动脉内支架术［44］等。

综上所述，川崎病病因未明，早期诊断有一定难度，部分患儿可出现心血管系统损害，有的损害可能持续终生，严重影响患者的生活质量。目前有较多方法用于评价冠状动脉损伤和心肌缺血程度，但各个方法之间灵敏度及特异度的比较尚待进一步研究。对于疑似川崎病，或者已经确诊川崎病的患儿，应尽早检查，明确有无心血管系统损害，特别是冠状动脉损伤及心肌缺血，及早进行干预，防止严重并发症的发生和发展。

1 Kim DS，Han BH.Evidence of selection of 11 amino acid CDR3 domains in V kappaⅢ－derived immunoglobulin light chains in kawasaki disease［J］.Scand J Rheumatol，1967，26:350－354.

2 Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al.Diagnosis，treatment，and long－term management of kawasaki disease:statement for health professionals from the committee on rheumatic fever，endocarditis，and kawasaki disease，council on cardiovascular disease in the young.american heart association［J］.Pediatrics，2004，114(6):1708－1733.

3 黄敏，杨晓东.不完全川崎病的诊断与治疗［J］.实用儿科临床杂志，2008，23(1):76－78.

4 魏洪平，吴敏，朱红枫.川崎病易感基因研究进展［J］.实用儿科临床杂志，2008，23(9):705－707.

5 王宏伟.川崎病的病因及发病机制研究进展［J］.中华儿科杂志，2002，40(2):120－121.

6 胡亚美，江载芳.皮肤黏膜淋巴结综合征//诸福堂实用儿科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2002:698－705.

7 张永兰，杜忠东，赵地，等.2000－2004年北京川崎病住院患儿流行病学调查［J］.实用儿科临床杂志，2007，22(1):12－15.

8 郑代明，孟晓慧，汪翼，等.川崎病患儿心脏病变的检测及分析［J］.中国实用儿科杂志，2006，21(10):775－776.

9 Huang GY，Ma YJ，Huang M，et al.Epidemiologic pictures of kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002［J］.J Epidemiol，2006，16(1):9－14.

10 崔咏望.川崎病发生冠状动脉病变的危险因素分析［J］.国际医药卫生导报，2007，13(18):20－24.

11 薛少萍，邱燕玲，戴朝福，等.川崎病并发冠状动脉病变的危险因素分析［J］.广东医学，2008(6):964－965.

12 张园海，徐强，任跃，等.川崎病低钠血症诊治分析［J］.中国实用儿科杂志，2008，23(6):452－453.

13 徐萌，黄敏，陈秀玉，等.影响川崎病冠状动脉病变的危险因素分析［J］.临床急诊杂志，2008，9(3):173－175.

14 魏福祥，王耀明，陈风，等.99Tc－MIBI心肌灌注显像在川崎病中的临床应用价值［J］.中华核医学杂志，2009，29(6):376－378.

15 曹黎明，秦玉明，周凯，等.平板运动实验评价川崎病并冠状动脉损害32例［J］.实用儿科临床杂志，2010，25(7):531－532.

16 张丽，于明华，张靖，等.冠状动脉造影和三磷酸腺苷负荷超声心动图对川崎病冠状动脉损害远期追踪的价值［J］.中华循证儿科杂志，2008，3(3):1123－1126.

17 褚茂平，荣星.99Tcm心肌灌注显像和血浆同型半胱氨酸水平对判断川崎病心肌缺血的价值［J］.温州医学院学报，2008，38(3):220－222.

18 尹栩芳，沈霞.血清修饰白蛋白测定在心肌缺血早期的临床应用价值［J］.检验医学，2009，24(10):742－745.

19 曾军，陈兆鸿.川崎病患儿血清基质金属蛋白酶－9表达的意义［J］.实用儿科临床杂志，2009，21(21):1652－1433.

20 Roy D，Quiles J，Gaze DC，et al.Role of reactive oxygen species on the formation of the novel diagnostic marker ischeamia modified albumin［J］.Heart，2006，92(1):113－114.

21 Worter A，Devereanx PJ，Heels－Ansdell D，et al.Capability of ischemis－modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute cirinary syndrome［J］.Can Med Assoc J，2005，172:1685－1690.

22 Apple FS，Wu AHB，Mair J，et al.Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome［J］.Clin Chem，2005，51:810－824.

23 安黎云，王镈鲲.心肌损伤生化标志物在急性心肌梗死诊断中的研究进展［J］.实用医技杂志，2006，13(10):1777－1779.

24 衣志勇，李小鹰，蒋知新，等.急性心肌梗死心肌型脂肪酸结合蛋白的动态变化［J］.中国老年心血管病杂志，2004，6(3):151－153.

25 Nagahara D，Nakata T，Hashimoto A，et al.Early positive biomarker in relation to myocaidial necrosis and impaired fatty acid metabolism in patients presenting with acute chest pain at an emergency room［J］.Circ J，2006，70(4):419－425.

26 Gavin PJ，Crawford SE，Shulman ST，et al.Systemic arterial expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 in acute kawasaki disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23:576－581.

27 曾凡茂.川崎病患儿血浆脑利钠肽、N末端脑利钠肽的变化及意义［J］.医学临床研究，2010，27(3):491－495.

28 Constans J，Conri C.Circulation markers of endothelial function in cardiovascular disease［J］.Clin Chim Acta，2006，368(1/2):33－47.

29 刘晋婷，李亚蕊.血栓调节蛋白在川崎病中的表达［J］.山西医科大学学报，2009，40(8):759－761.

30 鲁其乐，胡芳.急性期QT间期离散度在川崎病冠状动脉损伤中的临床意义［J］.皖南医学院学报，2009，28(2):26－27.

31 Hamaok K，Onouchi Z，Kamiy AY，et al.Evaluation of coronary flow velocity dynamics and flow reserve in patients with kawasaki disease by means of a doppler guide wire［J］.J Am Coll Cardiol，1998，31:833－840.

32 Iemura M，Ishii M，Sugimura T，et al.Long term consequences of regressed coronary aneurysms after kawasaki disease:vascular wall morphology and function［J］.Heart，2000，83:307－311.

33 Hamaoka K，Onouchi Z，Ohmochi Y.Coronary flow reserve in children with kawasaki disease without angiographic evidence of coronary stenosis［J］.Am J Cardiol，1992，69:691－692.

34 Muzik O，Paridon SM，Singh TP，et al.Quantification of myocardial blood flow and flow reserve in children with a history of kawasaki disease and normal coronary arteries using positron emission tomography［J］.J Am Coll Cardiol，1996，28:757－762.

35 夏焙，李成荣.川崎病冠状动脉血流动力学超生多普勒的临床应用［J］.中华儿科杂志，2008，12(12):957－959.

36 Burke AP，Virmani R，Perry LW，et al.Fatal kawasaki disease with coronary arteritis and no coronary aneruysms［J］.Pediatrics，1998，101:108－112.

37 张琦，李焕斌，王玲，等.99Tc－MIBI心肌灌注显像对川崎病心肌缺血及疗效的评价［J］.中华核医学杂志，2007，27:165－168.

38 Tsuda E，Kamiya T，Ono Y，et al.Incidengce of stenotic lesions predicted by acute phase changes in coronary arterial diameter during kawasaki disease［J］.Pediatr Cardiol，2005，26:73－79.

39 夏焙，邱宝明，李成荣.川崎病患儿冠状动脉循环功能损害的多普勒超声检查［J］.中华儿科杂志，2002，40:68－71.

40 Nedeljkovic I，0stojic M，Beleslin B，et al.Comparison of exercise，dobutamine－atropine and dipyridamole－atropine stress echocardiography in detecting coronary artery disease［J］.Cardiovasc Ultrasound，2006，4:22.

41 郁怡，孙锟，王荣发，等.超声心动图和双源CT诊断川崎病冠状动脉瘤的初步对比研究［J］.中国超声医学杂志，2010，26(1):80－83.

42 Tsubata S，Ichida F，Hamamichi Y，et al.Successful thrombolytic therapy using tissuetype plasminogen activator in kawasaki disease［J］.Pediatr Cardiol，1995，16:186－189.

43 Akagi T，Ogawa S，Ino T，et al.Catheter interventional treatment in kawasaki disease:a report from the Japanese pediatric interventional caediology investigation group［J］.J Pediatr，2000，137:181－186.

44 Hijazi ZM，Smith JJ，Fulton DR.Stent imlantation for coronary artery stenosis after kawasaki disease［J］.J Invasive Cardiol，1997，9:534－536.