白族药滋坚伦 (紫金龙)的研究进展

2011-08-15马春云杨怀镜

中国民族民间医药 2011年23期

马春云杨怀镜

1.云南省楚雄州食品药品检验所，云南楚雄 675000;2.云南省大理州食品药品检验所，云南大理 671000

白族药滋坚伦 (白语:Zixjieillut)为罂粟科植物紫金龙Dactylicapnos scandens(D.Don)Hutch.的根，别名串枝莲、碗豆七，夏秋采集其根，晒干后入药，味苦、性凉，有毒。有消炎、止痛镇痛、止血、降压。白族民间用于胃痛、神经性头痛、牙痛、外伤肿痛、外伤出血、高血压等［1］。在我国西南地区民间广泛用于牙痛、神经性头痛、胃痛和止血，临床表明具有较好的镇痛作用［2］。

目前对紫金龙化学成分研究结果，主要含异喹啉类生物碱［3］。其提取物大多具有广泛的药理活性，如调节心血管系统、镇痛、解痉等。现将国内外对紫金龙的研究进行综述。

1 生药学研究

紫金龙呈圆柱形，略弯曲，有的有分支。根头部稍粗，大而扭曲，有残留茎基。表面暗灰棕色至暗紫褐色，具有明显纵沟纹;支根发达，质硬而脆，易折断，折断时有粉尘。断面浅灰色至暗紫褐色，可见放射状纹理。气微，味苦、微麻［4、5、6、7］。佟巍等［5］首次报道了紫金龙的显微特征。

2 生物碱类化学成分

紫金龙含有多种生物碱，含量较高的普罗托品 (Pro)和异紫堇定 (Isoc)，还含有 d－紫堇定和 d－海婴粟碱［8～13］。钱金栿［10］等报道紫金龙中 Isoc盐酸盐为生药的1.1%。严田青等［11、12］首次从紫金龙中分离得到l－四氢巴马汀、l－四氢非洲防己胺、青藤碱、巴马汀和药根碱，并测定了来自大理南涧县的紫金龙中Pro和Isoc的含量。吴颖瑞等［13］首次分离得6－acetonylsanguinarine、7－hydroxydehydroglaucine、 demethylsonodione、 dihydrosanguinarine、isocorydione、N－methylisocorydine、magnoflorine和 haitinosporine。

3 药理作用及机制

3.1 对心血管系统的作用

3.1.1 对血小板的作用［14、23］Pro具有对抗血小板聚集，影响血小板生物活性物质的释放，保护血小板内部超微结构的作用。血小板的活化聚集受cGMP和cAMP水平的调节和控制，血小板内cGMP和cAMP水平升高均可抑制血小板聚集。马国义等报道Pro体外、体内均有抑制ADP、胶原、花生四烯酸 (AA)、烙铁头蛇毒血小板聚集素 (TMVA)诱导的血小板聚集作用，提示Pro是一种血小板功能抑制剂，对血小板3条活化途径无明显的选择性，故认为Pro的抗血小板作用机制与升高血小板cGMP水平和抑制血小板释放活性物质有关，但也有人提出不同的见解。Shimoto等曾报道Pro抑制血小板聚集是通过激活腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP水平起作用的。随后证实Pro是通过抑制AA的释放、血小板膜的磷酸化和抑制前列环素 (PGI2)向血栓素 (TXA2)的转化而发挥抗血小板作用的。即Pro是磷脂酶的抑制因子，又是TXA2合成的抑制因子。而KO等报道，Pro抑制ADP、胶原、AA、PAF诱导的血小板聚集和ATP释放，并抑制细胞内Ca2+的增加，但不引起血小板内cAMP水平升高。研究认为Pro是通过抑制TXA2生成和磷酸肌醇降解导致的细胞内Ca2+减少而发挥抗血小板作用的。沈志强进一步研究发现，Pro抑制ADP、胶原、AA、PAF诱导的血小板聚集作用是通过降低血小板内Ca2+浓度来实现的。在CaCl2及依地酸存在条件下，Pro呈浓度相关性减少Ca2+的浓度。实验证明Pro不仅抑制血小板的内钙释放，而且抑制其外钙内流。由此可见，Pro抗血小板的机制尚存在不同的争议，有待于进一步研究证实。

3.1.2 抗失血性休克［14、15］实验研究证明Isoc可使急性失血性休克家兔的血压升高，并延长其存活时间，还可改善休克时器官血流量。周文琪等的实验表明，Isoc盐酸盐对于不能及时补充血容量的失血性休克具有明显的升压作用，能明显增加心、脑、肾等的局部血流量，并能提高动物存活率，其作用优于多巴胺。吴信娴等进一步研究显示Isoc盐酸盐能增加失血性休克家兔的动脉血压，与多巴胺相比，其升压幅度大，持续时间长。认为，Isoc能舒张肠系膜微动脉和微静脉，加快血流速度，且能使一些在失血性休克后关闭的毛细血管重新开放。赵钦等运用放射性生物微球技术测定的结果表明，Isoc能使失血性休克状态下的兔心、肾、脑总铬含量明显升高，表明其血流量明显增加，可能是因为Isoc具有血管解痉作用。曹跃华等［15］的研究显示失血性休克条件下红细胞膜脂质流动性明显降低 (P＜0.05)，而Isoc可以增加失血性休克时红细胞膜脂的流动性，使其维持在正常水平 (P＞0.05)。

3.1.3 抗心律失常作用［14、23］滕初兴等曾报道Pro可降低心肌细胞动作电位的零相最大上升速率及幅度，延长心肌有效不应期。陆泽安等采用8种动物实验性心律失常模型，观察到Pro对由乌头碱、毒K、中枢性、心肌缺血再灌注、氯仿、苯－肾上腺等引起的心律失常均有保护作用，其发生均与心肌细胞内Na+浓度增加有关，故认为Pro系通过阻滞心肌细胞快Na+通道，延长心肌有效不应期而发挥抗心律失常作用的。余丽梅等进一步研究发现Pro明显抑制心房的自律性与收缩力，能取消CaCl2的正性变时效应，延长左心房的功能性不应期 (FRP)，还明显抑制左心房正阶梯现象，提示Pro的负性频率作用和延长有效不应期是其抗心律失常作用的基础，并且对心房正阶梯现象抑制效应可能与抑制心肌细胞内外Ca2+内流有关，同时对细胞内Ca2+的释放也有一定的抑制作用。

Isoc盐酸盐能明显对抗CaCl2、乌头碱诱发的心率失常及提高豚鼠对哇巴因心脏中毒的耐受量;对氯仿－肾上腺素引起的兔心率失常也能显著对抗，且不拮抗异丙肾上腺素加快心率的作用;可明显降低离体豚鼠右室乳头状肌其自律性、收缩性、兴奋性及功能不应期延长，有与维拉帕米相同Ca2+拮抗作用。Isoc有抗去甲肾上腺素诱发的心率失常作用，并能延长心肌动作电位的有效不应期。不同剂量Isoc对细胞K+为生理浓度的离体豚鼠心肌乳头肌动作电位其它参数的影响有异;用高K+除极的乳头肌时，Isoc能取消慢反应动作电位和收缩力，而小剂量仅延长复极过程，提示其有利于抗心率失常。Isoc能使家兔窦房结细胞APA、SP0、SP6减少，APA90延长，自律性降低，小剂量Isoc能使豚鼠心室肌细胞的APD50、APD90缩短，但不缩短ERP，使ERD相对延长;大剂量异可利定亦能明显抑制Ba2+诱发的心室肌自发电位。

3.1.4 其它 Isoc可使麻醉犬脑血管阻力降低，血流量增加，除总外周阻力有短时降低外，肢体血流、肾血流均无明显改变;可引起麻醉犬心率减慢，血压于1分钟显著降低，但很快恢复，心输出量增加，特别是每搏输出量显著增加 (p＜0.01)，左心室作功与心肌耗氧量无显著改变。各种浓度的Isoc均可使PE和VM的ERP延长，说明其对心肌细胞膜的Na+、K+和Ca2+离子流均有影响。麻醉家兔急性降压实验表明，Isoc能降低血压并减慢心率［14］。

Pro静注可通过舒张血管平滑肌，降低外周阻力来降低血压，具有作用温和、起效较快、持续时间较短、对高血压状态下的血压比正常血压影响更大的特点。在10～40mg·kg－1的剂量范围内，口服给药对血压无明显影响［16］。蒋丽萍等［17、18］的实验证明Pro能明显增加小鼠心肌营养性血流量与等剂量夏天无总碱 (COAMTA)的作用相似;Pro的降压作用呈剂量依赖性，起效快、维持时间随剂量增大而延长;Pro能延长小鼠生存时间，并轻度降低耗氧量，作用与COAMTA无显著差异;Pro有抗缺氧、抗脑缺血作用。

3.2 镇痛作用吴勐等［19］采用热板法、扭体法研证明紫金龙总生物碱可以明显抑制醋酸导致的小鼠扭体反应，但对热刺激所致小鼠疼痛无明显镇痛作用。紫金龙总生物碱对福尔马林所致小鼠两相疼痛均有明显镇痛作用。紫金龙总生物碱既具有外周镇痛作用，又具有中枢镇痛作用，但其作用不同于吗啡类药物，也不同于非甾体抗炎药，其可能作用于阿片受体以外的疼痛相关受体。

Pro对化学和电热刺激引起的疼痛有明显的镇痛作用，但其镇痛作用较吗啡为弱［14］。徐强等［23］用实验证实，Pro有明显的镇痛作用，抑制小鼠自发活动，促进戊巴比妥钠诱导的睡眠，延长睡眠时间，缩短潜伏期。Pro与解热镇痛药的镇痛作用不同，没有抗炎作用，其镇痛作用与吗啡相似，无吗啡的成瘾性，并可减轻豚鼠回肠对吗啡撤药时的依赖性［23］。有研究表明［23］，Ca2+在吗啡中枢镇痛作用中起着调节作用。徐强等发现CaCl2、MTX(钙通道兴奋剂)能抑制Pro的镇痛;而Nif(钙通道阻断剂)则增强其镇痛效果。利血平和酚妥拉明对其镇痛有抑制趋势，而普奈洛尔无影响。因此Pro镇痛作用主要是通过阿片及钙机制，部分是通过肾上腺素能机制。

3.3 解痉作用［14］Isoc能明显拮抗去甲肾上腺素引起的离体兔主动脉条、兔门静脉条和牛冠状动脉条收缩，量效曲线和ID50等比较，显示其解痉作用强度与婴粟碱相似。Isoc明显拮抗Ach、组胺、angiotensinⅡ和K+引起的离体胆囊或胆道口括约肌收缩，呈现非竞争性拮抗方式;对胆道口括约肌有节律的自发收缩及K+引起的两相收缩，最初的时相收缩和继后的持久相收缩，Isoc对此两相收缩的IC50接近。Isoc对由电刺激诱发的豚鼠离体回肠肌及回肠纵行肌条收缩反应有比较明显的抑制作用。灌胃口服、腹腔注射Isoc都能减少蓖麻油或番泻叶致小鼠腹泻次数和发生率，也抑制小鼠墨水胃肠推进运动，且呈量效关系。皮下注射10，20mg/kg能抑制二甲苯致小鼠耳壳肿胀和组胺致大鼠毛细血管通透性增高。提示抑制胃肠推进运动和抗炎是Isoc的抗腹泻机理。Isoc可使成年未孕雌兔输卵管峡部平滑肌自发性收缩波的张力和频率明显下降;采用积累给药法，可见平滑肌自发性收缩波的张力和频率迅速下降;此外，Isoc能拮抗去甲肾上腺素对输卵管峡部平滑肌的作用，明显延缓兔卵在输卵管中的运行。Isoc对电场刺激小鼠输精管所致收缩，表现为低浓度兴奋;Isoc对去甲肾上腺素所激发的节律性收缩有独特的增强作用，次作用系肌源性的。

3.4 对肝损伤的保护作用魏怀玲［23］在曾研究过Pro对CCl4、硫代乙酰胺、扑热息痛造成的肝损伤的保护作用。实验对紫堇灵、乙酰紫堇灵、Pro 3种药物作了比较，3种药物均对肝起保护作用，能降低升高的sGTP水平及减轻肝脏病理损害。Pro等能显著升高肝微粒体、细胞色素P450含量及依赖P450的有关酶活性;而P450在机体解毒过程中起关键作用。这提示Pro等提高肝脏解毒功能可能是其抗肝损伤作用的一个环节。Janbaz等［23］实验发现，Pro通过抑制肝微粒体药物代谢酶，阻止化学物质诱导肝毒性，这与魏怀玲报道相符合。

3.5 对平滑肌的作用黄跃华等［23］发现，Pro能抑制高钾引起的豚鼠回肠、结肠带和兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收缩;去甲肾上腺素 (NE)引起的兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收缩且抑制NE和高钾的作用无选择性。认为Pro松弛平滑肌的作用机制主要是抑制细胞内钙的释放。而Ko等［23］研究表明Pro是通过抑制电压依赖性和受体依赖性Ca2+浓度而引起平滑肌松弛的。李斌等［28］的实验显示Pro可能通过抑制Ca2+释放和 (或)Ca2+内流来降低NA和高钾所致血管平滑肌［Ca2+］i的升高，从而抑制血管平滑肌的收缩反应。钟润先等［23］在研究Pro松弛平滑肌的基础上，比较了不同浓度的Pro、阿托品、罂粟碱对离体猫睫状肌的影响。结果表明上述药物对睫状肌均有解痉作用，其直接作用较阿托品弱约38倍，比夏天无强约2倍。Pro可抑制豚鼠气管平滑肌的收缩并能产生一定的平喘效果，其作用机制之一可能为抑制气管平滑肌PDE活性，主要通过提高细胞中cAMP水平，进而松弛气管平滑肌［20、21］。邓敏等［22］的研究表明Pro可显著地抑制正常及 ET诱导的VSMC增殖，并且对ET诱导的VSMC增殖抑制作用更明显，提示其可作为临床防治动脉粥样硬化的有效药物。

3.6 抗缺氧作用 Isoc能延长断头小鼠张口动作持续时间，能对抗异丙肾上腺素降低小鼠对氧的利用能力。对于酚妥拉明缩短小鼠存活时间和降低氧利用能力，Isoc只能对抗其缩短存活时间的作用。Isoc还能延长KCN，NaNO2或利多卡因中毒小鼠的存活时间，其抗缺氧能力可能与罂粟碱样结构有关［14］。

3.7 抗疟作用 Pro有效衍生物的抗疟作用机制推测可能是喹啉环有效基因与疟原虫体内DNA上环核苷酸中碱基相结合，形成分子复合物干扰核酸的合成，由于疟原虫代谢发生障碍，最终被机体所消灭［23］。

3.8 其他药理作用曹跃华等［24］的研究显示Isoc具有明显的预防肺水肿效应。肺水肿组的肺组织含水量明显增加，两种组织中镁离子含量显著降低，Isoc可以明显地阻止其变化［25］。Isoc对组胺和5HT所致豚鼠哮喘均有保护作用，并有呼吸兴奋不减少腺体分泌的优点［26］。蒋青松等［27］通过实验证ISOC抑制受体中介的钙释放和钙内流，但不是典型的钙拮抗剂。Pro能降低家兔、大鼠血压，选择性舒张兔脑及自发性高血压大鼠主动脉，促进胆汁分泌，抗过敏，抗炎，抗血栓形成，增加GABA受体的亲和力等［23］。

4 临床及应用

由白族药紫金龙研发的近视乐眼药水用于治疗青少年近视、假性近视和连续近距离使用视力所引起的眼疲劳。其通过抑制副交感神经的异常兴奋来调节睫状肌和瞳孔括约肌的紧张性，从而使晶状体弹性恢复，视力得到调节。云南在对Isoc进行分离鉴定的基础上［14］，将它及其制剂收载入药品标准，盐酸利可利定片于2002年上升为国家标准。

用Isoc片治疗血管痉挛性头痛69例，每次，每日1～3次，连续3天，无效者停用，结果显示总有效率为88.4%。从剂量与疗效关系看，10mg/次组，总有效率为85.45%;20mg/次组为100%。P值＜0.01，两组有显著差异。服药后1小时头痛缓解者为84.06%。Isoc对429例消化系统疾病解痉止痛的临床研究表明，总有效率为89.5%，其中胃肠炎有效率90.2%，消化性溃疡96.6%，胆绞痛87.4%，急性胰腺炎84.0%，消化道肿瘤87.0%。用药方法为每次肌注异可利定10mg，注射后5～20min起效，持续3小时以上，仅少数病例出现轻度口干和面红，未发现肌注阿托品后常有的口渴、瞳孔扩大、心动过速、发热和尿潴留等毒副反应。研究结果表明，Isoc是一种适应症较广，疗效高而安全的解痉止痛剂。此外还对制成眼膏的Isoc用于假性近视的防治进行了研究［14］。

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