2011年ASCO会议非小细胞肺癌内科治疗热点

禚银玲 郭其森

1.晚期NSCLC一线治疗

1.1 化疗 日本学者等［1］比较多西他赛(D)+顺铂(P)联合方案周疗与多西他赛(D)单药三周方案治疗老年NSCLC患者的Ⅲ期随机试验:JCOG0803/WJOG4307L。研究纳入380例患者，随机给予 DP(D:20 mg/m2，P:20mg/m2，第1，8，15天，每4周为1个周期)或 D单药(60mg/m2，第1天，每3周为1个周期)治疗。主要终点为总生存(OS)期。DP组与D组患者的无进展生存期(PFS)无差异(4.4m vs 4.7m，HR=1.183，P=0.824)，两者的中位生存期(MST)无明显差异(13.3m vs 14.8m，HR=0.924，P=0.3036)。终期分析预测DP组疗效优于D组的可能性为0.924%，因而提前结束试验。主要3～4级毒性分别为(D组对DP组):粒细胞减少症(89%vs 10%)、贫血(4%vs 16%)、厌食(2%vs 11%)、发热性粒细胞减少症(15%vs 0)。D组在3个周期化疗后，癌症治疗功能评价量表(FACT-L)症状评分改善的患者比例显著高于DP组。研究显示，两组的PFS及OS均无显著差异，两组毒性均可耐受，顺铂联合多西他赛周疗的一线化疗方案并未使老年晚期NSCLC患者获益。

1.2 化疗VS靶向治疗

1.2.1 托马斯(Thomas)等［2］报告的Ⅱ期INNOVATIONS临床试验比较了厄洛替尼+贝伐珠单抗(EB)方案与顺铂+吉西他滨+贝伐珠单抗(PGB)治疗晚期NSCLC的疗效。该试验共纳入224例患者，并将其随机分入EB组(111例)或PGB组(113例)，主要终点指标为PFS期。结果显示，PGB组有效率(33.6%vs 12.6%，P＜0.0001)和 PFS期(7.7m vs 3.5m，P=0.0006)均显著优于EB组，且OS期较EB组存在有利趋势(16.3m vs 12.6m，P=0.0697)。该研究又对161例患者进行了EGFR检测，其中32例(29%)患者存在EGFR突变。结果显示，对于EGFR野生型患者，PGB组的PFS和OS优于EB组(8.4m vs 3.4m，P=0.0010，10.3m vs 18.0m，P=0.03);而对于EGFR突变者，PGB组或EB组的PFS和OS均无差异(4.4m vs 5.7m，P=0.87，17.0m vs 10.0m，P=0.057)。研究显示，对未经选择的NSCLC患者，一线治疗选择靶向药物不是合理的治疗策略，此项研究不支持EGFRTKI与抗VEGF的联合应用。

1.2.2 Inoue等［3］报告了吉非替尼对比卡铂联合紫杉醇一线治疗晚期NSCLC的III期临床试验(NEJ002)更新的生存结果。研究纳入228例患者，并将其随机分入吉非替尼组(114例)或紫杉醇+卡铂组(CP)(114例)，主要终点指标为PFS期。更新后的吉非替尼组中位OS为27.7个月，2年生存率为57.9%，CP化疗组中位OS为26.6个月，2年生存率为53.7%(HR=0.887，P=0.483)，亚组分析没有显示两组OS有显著性差异。可能是因为CP化疗组极高比例的患者交叉接受吉非替尼治疗(98%)的缘故。吉非替尼组19外显子缺失与21外显子L858R点突变患者的OS相似(28.9个月vs28.0个月)。本实验表明，对EGFR突变阳性的患者，应用EGFR-TKI可获得更好的RR，PFS和QoL，OS获益未得到证实。

1.2.3 西班牙肺癌小组的罗塞利(Rosell)等［4］在本次大会上报告了EURTAC研究的初步结果。该随机对照研究在高加索人群中比较了厄洛替尼和含铂化疗方案治疗EGFR突变型晚期NSCLC的疗效。研究共筛选了1227例患者，其中174例有EGFR突变，将这些患者随机分入厄洛替尼组或化疗组，研究主要终点为PFS期。结果显示，厄洛替尼组RR(54.5%vs 10.5%，P＜0.0001)与患者 PFS期(9.7m vs 5.2m，P＜0.0001)均显著优于化疗组;但化疗组与厄洛替尼组mPFS无显著差异(18.8m vs 22.9m，HR=0.80，P=0.42)(化疗组中59例患者发生PFS事件，其中51例接受二线治疗(接受EGFR-TKI治疗的有49例)。研究证实厄洛替尼的PFS显著优于标准化疗，一线治疗能为EGFR突变阳性患者带来明显获益，总生存数据尚不成熟。EURTAC研究的中期分析已达到主要终点指标，故此研究提前结束。

1.2.4 周彩存等［5］报告的OPTIMAL研究进一步分析了TKI的有效率和患者生活质量。此研究纳入EGFR突变的晚期NSCLC患者，将其随机分至厄洛替尼组(E)或吉西他滨+卡铂组(GC)。结果显示，E组mPFS期较GC组显著延长(13.7个月vs4.6个月，P＜0.0001)。与GC组相比，E组获得临床相关的生活质量改善，各项评分比较如下:FACT-L评分:73%vs29.6%(OR=6.9，P ＜0.0001)，LCSS评分:75.7%vs 31.5%(OR=6.77，P ＜0.0001)，TOI评分:71.6%vs 24.1%(OR=7.99，P＜0.0001)。研究表明，相对于化疗，晚期非小细胞癌EGFR突变患者一线使用厄洛替尼治疗明显延长PFS，可明显改善EGFR突变患者的生活质量。

2.维持治疗

2.1 西班牙学者帕斯阿雷斯(Paz-Ares)等［6］报告了一项安慰剂对照、随机双盲Ⅲ期临床试验(PARAMOUNT)的结果。共有939例患者在诱导期接受了4个周期培美曲塞(500mg/m2)+顺铂(75mg/m2)化疗(第1天，每21天为1个周期)。在诱导期无疾病进展的患者随机接受培美曲塞维持化疗(500mg/m2，第1天，每21天为1个周期)+最佳支持治疗(BSC)或安慰剂+BSC，直至疾病进展，两组患者分别为359例与180例，两组患者临床特征均衡。主要终点为PFS。研究结果显示，诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗HR降低了36%(P=0.00025)。维持治疗组较安慰剂组mPFS明显延长(3.9m vs 2.6m，P=0.0002)。疾病控制率(DCR)亦明显提高(71.8%vs59.6%)。维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3～4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%;安慰剂组分别为2.8%和0.6%(P≤0.05)。PARAMOUNT研究达到了其主要终点。晚期非鳞癌NSCLC患者一线培美曲塞+顺铂化疗后继续应用培美曲塞维持化疗显著地延长了PFS期，且耐受性良好。

2.2 张力等［7］报道的采用吉非替尼进行维持治疗的前瞻性、随机、安慰剂对照的大型Ⅲ期临床研究(INFORM研究)显示，共纳入296例常规一线化疗后获完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)ⅢB期或IV期的NSCLC患者，随机分为吉非替尼维持治疗或安慰剂观察对照组。结果显示:相比对照组，治疗组 PFS明显延长(4.8m vs 2.6m，HR=0.42，P ＜0.0001);治疗组的 ORR、DCR、QOL 改善均显著优于安慰剂组(P=0.0001)。而针对EGFR突变的亚组分析显示，治疗组与安慰剂组mPFS有非常显著的差异(16.6m vs 2.8m，HR=0.17，P＜0.0001)。EGFR突变阴性患者中，吉非替尼组和安慰剂组mPFS无差异(2.7m vs 1.5m，HR=0.64);EGFR突变状态未知的患者中，两者mPFS亦无差异(5.1m vs 2.7m，HR=0.43)。吉非替尼组症状改善率显著优于安慰剂组(EFQ 27.6%vs 10.3%，OR=3.31，P=0.0012)。吉非替尼维持治疗中国局部晚期/转移性NSCLC，与安慰剂相比，PFS显著延长，ORR、DCR以及症状改善率均显著高于安慰剂组，两组OS没有显著差异，EGFR突变阳性亚组的患者吉非替尼带来的PFS获益最显著。

3.晚期非小细胞肺癌二、三线治疗

3.1 美国学者斯皮格尔(Spigel)等［8］报告的一项针对肺癌MET分子靶点的Ⅱ期临床研究比较了MET单抗(OAM4558g)联合厄洛替尼与安慰剂二/三线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效。结果发现，在意向治疗(ITT)人群中的MET受体阳性亚组，OAM4558g+厄洛替尼组患者的PFS期(2.9m vs 1.5m，P=0.04)和 OS期(12.6m vs 3.8m，P=0.002)都显著优于安慰剂+厄洛替尼组。而在MET受体阴性亚组中，OAM4558g联合厄洛替尼则似乎对患者有害，OAM4558g+厄洛替尼组与安慰剂+厄洛替尼组的PFS期(1.4m vs 2.7m，P=0.05)和OS期(8.1m vs 15.3m，P=0.16)均无明显差异。该研究提示，Met高表达与预后呈相反关系，MetMAb联合厄洛替尼能增加Met高表达亚组患者的PFS和OS，亚组人群的疗效结果显示了诊断发展的重要性。2011年，将在MET阳性患者群体中进一步开展相关Ⅲ期临床试验。

3.2 孙燕等［9］的一项研究报告，埃克替尼治疗晚期NSCLC的多中心、随机双盲Ⅲ期临床试验ICOGEN显示，接受一线或二线化疗后疾病进展的NSCLC患者被随机分为埃克替尼(150mg，每日3次)或吉非替尼治疗组(250mg，每日1次)。主要终点是PFS。两组的基线特征平衡。结果显示，埃克替尼组mPFS较吉非替尼组延长35日(137日vs102日，HR为0.84)，达到了主要非劣效性终点。埃克替尼和吉非替尼组OS相似(504日vs 531日)。此外，埃克替尼和吉非替尼组ORR、DCR、TTP和健康相关生活质量相似。埃克替尼和吉非替尼组不良反应发生率前者显著低于后(60.5%vs 70.4%，P=0.04)。埃克替尼对ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效不劣于吉非替尼，埃克替尼的中位PFS、ORR、DCR和OS方面二者非常接近，在安全性方面，对于曾经接受过一、二线化疗的NSCLC患者来说，埃克替尼较吉非替尼有更好的耐受。

4.辅助治疗

Kreuter等［10］报道的一项比较培美曲赛+顺铂(PP)与长春瑞滨+顺铂(NP)应用于非小细胞肺癌术后辅助化疗的Ⅱ期临床研究显示，研究纳入16个中心132例患者，并将其随机分入PP组(111例)或NP组(113例)，主要研究终点为临床可行性。结果表明，PP组和 NP组的可行性率分别为95.5%和75.4%(P=0.0010);3/4级血液学毒性(%)分别为10.5%和73.5%(P＜0.0001);3/4级非血液学毒性(%)分别为33%和31%(P=0.7988)。培美曲塞联合顺铂方案安全可行，毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案，给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案，剂量强度高。

5.新药研发

5.1 Lara等［11］报道的一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验(卡铂/紫杉醇±ASA404的研究)显示，研究纳入1299例患者，随机给予紫杉醇(200mg/m2)和卡铂［曲线下面积(AUC)=6］±ASA404(1800mg/m2)一线治疗，主要终点为OS期。结果显示，CP+ASA404组与CP+安慰剂组的中位OS期无差异(13.4m vs 12.7m，HR=1.01，P=0.535)。两组mPFS期无差异，HR=1.04，P=0.7。两组不良事件(AE)发生率各为25%，总RR亦无差异，均为25%。最常见AE为粒细胞减少症、脱发、呕吐和乏力。4级粒细胞减少症(27%vs 19%)与输液部位疼痛(10%vs 0.5%)更常见于CP+ASA404组。故单用CP方案可取得超过12.5个月的中位OS期，超出了事前假设。ASA404联合CP，尽管患者总体耐受性良好，但未能提高疗效。

5.2 Socinski等［12］报道了一项随机Ⅲ期临床研究比较nab-紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂(CP)一线治疗晚期NSCLC的疗效显示，研究纳入ⅢB/IV期NSCLC，既往未治疗，ECOG PS 0-1，足够器官功能的患者，两组基线特征分布均衡，随机分为nab-紫杉醇(100mg/m2)+卡铂(曲线下面积(AUC)=6)或紫杉醇(200mg/m2)+卡铂(曲线下面积(AUC)=6)，主要研究终点为ORR。结果显示，nab-紫杉醇+卡铂组较CP的ORR显著提高(33%vs 25%，P=0.005)，两组的 OS和 PFS均无差异(12.1m vs 11.2m，P=0.922，6.3m vs 5.8m，P=0.902)。研究显示，nab-紫杉醇+卡铂化疗提高ORR，与CP相比，不能显著延长PFS和OS。

5.3 Molina等［13］报道了一项比较培美曲赛+索拉非尼和培美曲塞单药二线治疗晚期NSCLC(非鳞癌)的随机Ⅱ期临床研究(NCCTG N0626)显示，研究纳入100例患者，随机分为培美曲赛+索拉非尼组和培美曲塞单药组，主要研究终点为PFS。结果表明，培美曲赛+索拉非尼和培美曲塞单药两组的PFS和OS均无明显差异(3.4m vs 4.1m，P=0.26，9.4m vs 10.4m，P=0.24)。研究显示培美曲塞联合索拉非尼与单用培美曲塞相比，未能显著延长PFS和OS。

6.结论

对EGFR突变患者，一线治疗可选择EGFR-TKI或化疗;对未选择非鳞癌患者，可选择吉西他滨/顺铂/贝伐单抗优于厄洛替尼/贝伐单抗;吉非替尼维持治疗可改善PFS，但OS未获益，培美曲塞维持治疗可改善PFS;索拉非尼联合培美曲塞二线治疗NSCLC，未能显著延长PFS。总之，尽管肺癌的分子靶向治疗发展迅速并显示出诱人的前景，但其治疗的特异性和有效性尚待进一步明确，关键还在于寻找特异的靶点和生物标志物以更好的指导NSCLC的个体化治疗。

1 T.Abe，et al.2011 ASCO，oral abstract session，2011:7509.

2 Thomas M，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7504.

3 Inoue A，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7519.

4 Rosell R，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7503.

5 Zhou C et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advance d EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL，CTONG-0802):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study［J］.Lancet Oncol.2011，Aug，12(8):735-742.

6 Paz-Ares LG，et al.Treatment rationale and study design for a phase III，double-blind，placebo-controlled study of maintenance pemetrexed plusbest supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatinfor advanced nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.BMC Cancer，2010 Mar 8，10:85.

7 Zhang L，et al.2011 ASCO Abstract，LBA，2011:7511.

8 David R Spigel，et al.2011 ASCO，Oral Abstract，2011:7505.

9 Sun，et al.2011 ASCO，poster discussion，2011:7522.

10 Kreuter M，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7002.

11 Lara P，et al.Randomized phase III placebo-controlled trial of carboplatin and paclitaxel with or without the vascular disrupting agent vadimezan(ASA404)in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011 Aug 1，29(22):2965-2971.

12 Socinski MA，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7551.

13 Molina J R，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7513.