肥胖相关性肾病研究进展

武立华 浙江中医药大学 杭州 310053

赵 湘 浙江省人民医院

肥胖已成为全球影响健康的三大疾病（吸烟、肥胖、艾滋病）之一。随着肥胖人群迅速增加，肥胖己成为重要的社会公共卫生问题。自1923年Preble等[1]首先报道约40%的肥胖患者伴有蛋白尿以来，陆续有临床研究和动物模型证实肥胖可引起肾脏损伤，并命名为肥胖相关性肾病（obesity related glomerulopathy，ORG）[2]。现对肥胖相关性肾病研究进展综述如下。

1 ORG流行病学

肥胖是指能量的摄入大于消耗，造成体内脂肪过度积聚而引发的疾病。近年来随着肥胖基因（obese gene，OB gene）及瘦素（Leptin，又称消瘦素）等一系列肥胖相关因子的发现，使得与肥胖相关疾病的研究在分子水平上有了飞跃。我国人群一直以低体重特点著称于世，直到1992年，我国成人肥胖患病率尚不足3%，而1998年的资料显示，我国部分地区的超重率已达50%～60%[3]。Kambham等[4]分析1986年—2000年间6 818例肾活检资料发现，ORG的比例随肥胖发病率增高而逐渐增高，1986年—1990年ORG发病率为0.2%，而1996年—2000年则上升至2.0%。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究在对2002年2月—2006年11月90例ORG患者肾组织病理活检资料显示，5年间ORG的发病率由0.62%上升至1.0%[5]。

2 ORG发病机制

发生ORG有多种非免疫机制参与，包括高瘦素血症、胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）、高脂血症、肾小球高滤过及肾素血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）活化等。ORG的发病机制至今仍不明确。

2.1 高瘦素血症 Zhang等[6]于1994年首次克隆出小鼠的OB基因定位于第6号染色体，主要在脂肪细胞表达，表达产物为Leptin。Leptin是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，主要功能是调节体内脂肪含量、能量代谢平衡。肥胖患者体内血清瘦素水平明显增高，Leptin可促进肥胖患者IR的发生，而IR又能通过高胰岛素血症导致高血压[7]。Haynes等[8]发现非肥胖大鼠脑室内中、短期注射Leptin，肾交感神经（sympathetic nervous system，SNS）活性及紧张度明显升高，Leptin诱导的SNS的激活能促进肾小管钠滞留及高血压，最终导致ORG的发生。脂肪细胞分泌的Leptin到达肾脏后和肾小球内皮细胞、系膜细胞上特异的短型瘦素受体OB-Ra结合，不仅刺激内皮细胞增生且使其高表达转化生长因子（transforming growth factor，TGF） -βⅠ，同时使系膜细胞TGF-βⅡ型受体表达上调，TGF-βⅠ型受体和临近的TGF-βⅡ型受体一经产生即相互结合，立即启动肾内TGF-β系统从而导致肾小球硬化[7]。

2.2 胰岛素抵抗及高胰岛素血症 机体脂肪的过量贮存带来脂肪降解的加强，脂肪降解的结果是产生大量的游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs），由腹部脂肪细胞进入门静脉系统。FFAs的增加严重阻碍肝脏摄取胰岛素，导致肝脏糖利用和糖元异生障碍。同时肝脏摄取胰岛素的减少，直接导致循环胰岛素的浓度增加，进而导致胰岛素受体的表达下调产生IR。随着FFAs浓度的持续增加，胰腺靠代偿性分泌增加维持正常血糖水平。如果机体不能够维持血糖的正常水平，最终将产生高血糖症。由于循环胰岛素的浓度增加，胰岛素刺激胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF包括IGF-1和IGF-2两种）产生。胰岛素和IGF-1可通过磷酯酰肌醇3激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导途径，活化内皮细胞一氧化氮合成酶，导致一氧化氮合成增加，同时还能减少血管平滑肌细胞内钙离子（Ca2+）浓度及Ca2+-肌球蛋白轻链敏感性，而导致血管舒张。肾小球前小动脉扩张，导致肾小球内高压、高灌注及高滤过（所谓“三高”），促使肾小球肥大[9]。

2.3 高脂血症 肥胖患者多伴有血清甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，TC）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平的升高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein ，HDL）水平的降低。由于脂质在肾小管上皮细胞的异位沉着，氧化型LDL-C与系膜细胞上的相应受体结合导致细胞损伤，引起巨噬细胞趋化及纤维源性细胞因子产生增加[4]。高脂血症对足突细胞有直接毒性作用，表现为早期足细胞相对密度下降，肾小球体积增大、机械牵张力的升高导致足细胞的损伤。后期足细胞绝对数目减少，最终导致局灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulo- sclerosis ，FSGS）的形成[10]。

2.4 肾脏血流动力学变化 ORG早期肾脏存在明显血流动力学异常，包括肾血流量（renal plasma flow，RPF）增加及肾小球高滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。IR、SNS兴奋和RAS活化等因素引起入球动脉扩张、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）增加引起出球动脉收缩导致肾小球灌注压升高是ORG肾小球高滤过和尿白蛋白排泄增加的主要机制。

2.5 肾内交感神经系统（SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS） 肥胖患者由于体内脂肪酸增加、高瘦素血症、高胰岛素血症、AngⅡ的激活，以及中心化学感受器活性增加、压力感受器敏感性损伤等，在SNS的激活调节上起着重要的作用。

Massiera等[11]在对血管紧张素原基因剔除的小鼠模型的研究中发现，表达在脂肪细胞中的血管紧张素原可进人血循环发挥升压作用。随着脂肪细胞增加导致患者血浆中血管紧张素原水平升高，后者很快转化成AngⅡ，高水平的AngⅡ到达肾脏与相应的受体结合，启动肾内RAS。AngⅡ能收缩肾小球入、出球小动脉，使肾小球内“三高”发生。脂肪组织除了发挥内分泌作用外，还贮存着“局部”RAS，“局部”RAS系统激活亦导致AngⅡ的水平升高[12]。

2.6 腹型肥胖（内脏型肥胖） 腹型肥胖又称为内脏型肥胖。肥胖患者的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪入肾窦， 肾内静水压明显升高，腹内压同样升高，这两者构成对肾脏的机械压力，导致肾组织局部缺血、缺氧。同时肾髓质的组织病理学也发生相应的改变，间质细胞浸润增多、细胞外基质增多，进一步加重对肾组织的压力，导致间质血管受压及间质流体静压增高。

3 ORG组织病理学

ORG在光镜下可有两种形态表现，表现为单纯性肾小球肥大者称为“肥胖相关性肾小球肥大症”（obesity-associated glomerulomegaly，OBGM），表现为肾小球肥大及局灶节段性肾小球硬化（FSGS）者，称为“肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症”（obesity-associated focal andsegmental glomerulosclerosis，OB-FSGS）。这两种病理类型是一个疾病的不同发展阶段或是发病机理不同的两个疾病，至今尚未澄清。

OB-GM仅见肾小球体积增大，而无球性或节段性肾小球硬化，肾小管及肾间质病变轻，小动脉正常或呈轻－中度玻璃样变。OB-FSGS除肾小球体积增大外，还有FSGS，与特发性FSGS比较，OB-FSGS 多呈“经典型”。免疫荧光检查，OB-GM 常阴性，而OBFSGS表现与特发性FSGS相似，在肾小球病变节段上有时可有IgM和C3沉积。电镜下，ORG患者上皮细胞足突融合和微绒毛化不明显，脏层上皮细胞胞浆内可见较多脂质及蛋白吸收滴[13]。

4 ORG临床表现

陈惠萍等[13]回顾性分析ORG患者诊断的临床表现，最常见的肾脏损害的临床表现为蛋白尿，镜下血尿的发生率约为33.3%。低蛋白血症及TC水平升高者均为4例，8例患者表现为TG明显异常。患者空腹、餐后2h血糖及糖化血红蛋白均在正常范围，5例检测了血胰岛素、C肽及游离胰岛素水平者，均存在高胰岛素血症。

5 ORG诊断及鉴别诊断

5.1 诊断 ORG目前尚无统一的诊断标准，诊断需结合临床实验室和病理资料并除外其他肾脏疾病。主要诊断依据：①超重或肥胖（BMI≥28 kg/m2，男性腰围≥85cm，女性腰围≥80cm）[14]；②尿常规检查有蛋白尿或微量清蛋白，可出现大量蛋白尿；③肾活检：光镜下示肾小球体积明显增大，伴或不伴FSGS，电镜下示上皮细胞足突融合且范围局限；④代谢异常：脂代谢异常、糖代谢异常、内分泌代谢异常、高尿酸血症等；⑤除外其他肾脏疾病。

5.2 鉴别诊断

5.2.1 特发性局灶节段性肾小球硬化（idiopathic focal segmental glomerulosclerosis, I-FSGS） OB-FSGS应与I－FSGS相鉴别：①球性废弃的肾小球数多；②未硬化的肾小球体积普遍较I－FSGS未硬化的小球大，甚至较OB-GM患者体积还大，③非节段硬化的肾小球重度系膜区增宽少；④早期脏层上皮细胞病变不明显，尤其电镜观察脏层上皮细胞足突融合及微绒毛化不突出；⑤肾小球脐部病变较多见；⑥间质小动脉及入球小动脉透明变性较I-FSGS普遍[15]。

5.2.2 糖尿病肾病 OB-GM患者的组织学改变与结节性糖尿病肾病不难鉴别，但与表现为单纯系膜病变的糖尿病肾病相比，OB-GM患者系膜区增宽程度轻，呈均一轻度系膜区增宽，无节段加重趋势；中～重度节段系膜区增宽少见。形态定量分析证实OB-GM患者系膜区面积明显小于表现为系膜硬化的非结节性糖尿病肾病患者，尽管OB-GM患者肾小管上皮细胞肥大，但糖尿病肾病患者未萎缩的肾小管肥大更明显，肾小管基膜增厚，有时扭曲呈带状，同时常伴灶性小管萎缩。肾间质小动脉，尤其入球小动脉呈均匀一致性全层透明变性[15]。

5.2.3 高血压肾动脉硬化 高血压肾动脉硬化好发于中老年，肥胖和高血压常同时出现，临床可表现为持续性蛋白尿，肾活检可表现为继发性FSGS改变，但常有高血压家族史，肾小管功能损害先于肾小球功能损害，出现蛋白尿前一般已有5年以上的持续性高血压，蛋白尿多为轻中度，有心、脑、眼底等其他靶器官损害表现。心肾彩超提示有心脏和肾脏以及肾动脉的改变，其特征性组织学改变为肌内膜肥厚、玻璃样变及缺血引起的肾小球袢皱缩及球性硬化[16]。

5.2.4 其他继发性FSGS 返流性肾病、肾脏发育异常、肾单位稀少巨大症等疾病，因肾单位数量减少可导致继发性FSGS ，镰状细胞贫血性肾病、HIV 相关性肾病、海洛因相关性肾病组织学上亦表现为FSGS，它们多具有原发病特征，可与之鉴别[17]。

6 ORG治疗

6.1 降低体重及改变生活方式 降低体重无疑是治疗ORG最根本的措施，尤其是在早期。Chagnac等[18]通过检测减轻体重前后RFP和GFR以及UAE，证实早期的体重控制能有效控制病情进展。

6.2 血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARB） ORG早期可以通过控制体重来影响其进展，肾脏病变发展至后期则需要运用ACER及ARB来延缓或终止肾脏病变的进展。近年有较多研究已证实，大于常规剂量的ACEI/ARB，或ACEI联合ARB可达最大的降尿蛋白作用，能更有效地抑制RAS系统的激活，逆转早期肾小球硬化。

6.3 胰岛素增敏剂 针对IR可用胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药，它可一定程度上改善患者的高血压、血糖及脂代谢异常，此外它还可直接作用于肾小球发挥其代谢调节以外的肾脏保护作用，但长期使用这类药物的副作用较多。中药大黄酸通过改善脂代谢紊乱、逆转IR和减轻血栓发生等作用来减轻肾组织损伤，推荐早期应用[19]。

6.4 降脂治疗 目前已证实降脂药在慢性肾脏病患者肾小球滤过率下降方面具有益作用，他汀类药物通过降低血清TG、TC水平，使单核细胞渗出减少，抑制系膜细胞增殖及小管间质炎症和纤维化[20]。

6.5 其他 肥胖患者通常伴有高脂血症、高尿酸血症、IR综合征、糖尿病、高血压、SAS，这些因素均会促进其进展，应当积极控制与治疗。对顽固性大量蛋白尿的患者也可以应用雷公藤多苷，利用其抑制血管内皮细胞生长因子产生，抑制炎症因子，减轻内皮损伤的作用以减少蛋白尿，由于ORG的发病主要涉及肥胖、IR、肾血流动力学异常和脂代谢异常等非免疫性因素，使用激素不仅无益反而有害，能加重肥胖和代谢异常，故应忌用激素[19]。

7 ORG预后

据国外报道，该病进展缓慢，但部分患者仍可进展到终末期肾衰竭，一些患者肾功能稳定却可能死于充血性心力衰竭或其他并发症。提高对该病的认识，早期诊断、及时干预、改变不良的生活习惯，饮食调整和减轻体质量是治疗肥胖性肾损害的基础。

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