心肌缺血再灌注损伤与后适应

于宗良，杨向军

及时再灌注治疗，如溶栓、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等可以重建冠状动脉血运，使心肌得到再灌注，从而减少心肌坏死面积，是急性心肌梗死(AMI)治疗的关键。但近来研究发现，冠状动脉的骤然开通与血流恢复，会引起血管内皮细胞功能异常、激活炎症因子等，反而加重缺血心肌的损伤，导致再灌注损伤［1］。AMI的动物研究结果表明，40%～50%的坏死心肌为再灌注损伤引起［1］，这种损伤的存在减弱了积极再灌注治疗所得到的益处，因此，减少再灌注损伤成为AMI防治的重要环节。

新近的研究表明，缺血后适应(ischemic postconditioning，IP)可以有效地减少AMI的缺血心肌再灌注损伤［2-5］，而且IP的临床可操作性好，潜在的实用性较大，从而成为研究的热点，本文就现今相关研究做一综述。

1 缺血后适应的概念

缺血后适应(IP)即心肌缺血后，在长时间的再灌注之前，进行一次或数次短暂重复的心肌再灌注/缺血，能提高心肌对之前发生的长时缺血的耐受性。1996年，Na最早提出了“Postconditioning”一词，在动物实验中可以防治再灌注心律失常［6］。2003年，Zhao等［2］首次系统阐述了“缺血后适应”可以显著减轻缺血/再灌注损伤。该研究以狗为实验动物，建成了心肌缺血再灌注的模型，通过在再灌注开始时，对夹闭的冠状动脉前降支进行30 s的灌注和30 s的缺血，交替3次后，再持续灌注3 h，结果发现与完全、持续开通的对照组相比，间歇开通组的心肌梗死面积减少，心肌细胞的炎症反应、水肿、凋亡也明显减少。随后有很多实验对不同动物进行相关的研究［2-7］，大多数得出了和Zhao等人相似的结论。再灌注损伤致使心肌细胞损伤加重，梗死面积加大，缺血后适应则通过改进再灌注方法，有效减轻损伤，保护了心肌。

近年来，心肌保护研究又提出了新的后适应概念:①药物诱导的缺血后适应(phamacological postconditioning):再灌注初期给予环孢菌素A、七氟醚、腺苷、NO等药物干预，可以减少心肌梗死面积，诱导出与缺血后适应相似的心脏保护作用［8-9］。②远距离后适应(remote postconditioning):即在恢复冠脉供血前，先对外周动脉(肢体动脉、肾动脉等)行闭塞再开通，心肌梗死面积同样可显著减少［10-11］。③低氧后适应(hypoxic postconditioning):离体灌流心肌缺氧后，在恢复氧供前给予短时间低流量供氧，或给予数次短暂连续的缺氧/供氧循环，可产生类似缺血后适应的心肌保护作用［12］。

2 缺血后适应的心脏保护作用

目前研究表明，心肌的缺血后适应现象存在于各种动物，包括人类。在实验动物模型中，IP可以减少心肌梗死面积20%～70%，减少再灌注心律失常的发生，保护内皮细胞功能，减少细胞凋亡［13-15］。

目前，在急诊PCI术中可以通过冠状动脉内球囊充盈减压，简便地实现心肌缺血/再灌注，完成缺血后适应的操作，极大地提高了缺血后适应的临床可行性。2004年Laskey［16］首次报道，在给10位急性心肌梗死的患者行急诊PCI术时运用了IP，结果与对照组相比，后适应组ST段抬高的程度明显降低(1.6 mV vs.4.0 mV，P＜0.001)，ST段回落的速度更快，并且冠脉血流速度储备显著改善。2005年Staat等［17］报道的前瞻性、多中心、随机临床试验结果最具轰动效应，采用IP方法再灌注组的AMI患者，72 h血浆肌酸激酶释放曲线对应的心肌梗死面积减小36%，再灌注后微血管开放的Blush分级优于对照组，尽管病例数比较少(入选患者仅30例)，但是还是极大地增强了将IP应用于临床实践的信心。2007年，Thibault等［18］运用SPECT心肌灌注显像和心脏超声检验等，进一步证实后适应的心脏保护作用，且具有长期效应。国内马晓静、杨新春等也有相似的报道［19-20］。

3 缺血后适应的机制

现有的研究认为，IP主要通过以下机制或途径发挥心脏保护作用［8］:减少炎性细胞因子的释放、下调组织因子的表达、激活阿片样物质及选择性阿片受体、内源性腺苷的释放增加作用、减少氧自由基生成、内源性一氧化氮的产生增加、线粒体内ATP敏感性K通道的开放、抑制线粒体通透性转换孔的开放、再灌注损伤保护激酶通路的激活等机制，达到减少再灌注心律失常、缩小梗死心肌面积、改善内皮细胞功能、减轻细胞凋亡程度，从而防治心室重构、保护心功能。IP是一种很好的自身活性物质激活、受体介导的心脏保护作用的模式，其中主要作用物质为腺苷、阿片样物及缓激肽，其中线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的开放是导致缺血再灌注时细胞死亡的关键因素，已被认为是IP作用的主要靶点。

4 缺血后适应的影响因素

首先，再灌注时间点是影响IP心脏保护作用的重要因素。多项研究表明，随着缺血时间的延长，再灌注的保护作用减弱［2］。如对兔心来说，如果后适应被延迟10 min，则其降低缺血再灌注损伤的作用可能完全丧失。其次，每次短暂缺血/再灌注的时程也影响IP的效果。现有的研究认为，缺血后适应每次循环持续时间因种属和个体差异而不同，心率快的小型动物的周期较短(鼠类10～15 s)，而较大型动物(狗和家兔30 s)和人(60 s)的心率较慢，周期偏长。部分研究发现，在有高胆固醇血症、糖尿病等合并症的动物模型中［14-15］，IP未能表现出较好的心肌保护作用，一些合并使用的药物也会降低后适应的心脏保护作用。而且年龄和性别的差异，也会对IP的保护作用产生影响［21］。

5 缺血后适应研究现状与展望

目前已有大量的动物实验和小型的临床试验证实，缺血后适应的确可以减轻再灌注带来的心肌细胞的损伤，减轻凋亡、缩小梗死面积等。然而，现有的证据尚不够支持IP在临床实际工作中作为减少心肌梗死面积的标准化治疗，其临床获益还需要大规模的临床研究来证实。IP的心肌保护作用受限于缺血的时间、实施方法，明显存在种属、个体间的差异。目前也不能确定一些因素，如传统的心血管病危险因素、治疗药物、性别、年龄，对IP的影响程度［22］。

关于IP进一步的研究主要集中在以下几个方面:①针对特定的缺血时间，何种IP方式最好?②IP的保护作用的确切的信号机制和最佳的分子信号作用靶点的明确。③迫切需要设计针对有合并症、在进行药物治疗的临床或前期临床的研究，观察IP的心脏保护作用。④需要多中心、大规模的临床试验来观察IP对患者预后的影响。与其它治疗方法联用，进一步提高对AMI的治疗效果，也是一个值得探索的方向。

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