后华法林时代口服抗凝新秀:达比加群、利伐沙班、阿哌沙班

田国祥，魏万林，张灵

华法林做为口服抗凝药物已有50余年的历史，其抗凝疗效肯定，至今在临床上仍然被广泛应用。但其易与多种药物或食物相互作用、治疗窗口狭窄、个体差异性大、需要通过频繁监测国际标准化比率(INR)来调整剂量等不足，造成其临床应用不便及患者依从性较差。近年来研发的新型口服抗凝药物，其靶点主要是凝血瀑布链中的Ⅱa因子(凝血酶)或Ⅹa因子，已经上市的有勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)、拜耳公司的Ⅹa因子直接抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、百时美施贵宝/辉瑞公司的Ⅹa因子直接抑制剂阿哌沙班(apixaban)，此三种药物已经进行了大量的临床试验，并且取得了较好的临床疗较，我们对这三种药物的大规模的临床研究进行了盘点，以期能为临床工作者提供一些线索。

1 达比加群的相关临床研究

1.1 全髋、膝关节置换术后深静脉血栓栓塞的一级预防研究

主要有四项Ⅲ期临床研究:RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE和RE-NOVATEⅡ。均为评估全髋或膝关节置换术后口服达比加群(与依诺肝素比较)对深静脉血栓一级预防的多中心、非劣效性、前瞻性、随机、双盲研究。主要疗效终点是静脉血栓(VTE)发生率和治疗中全因死亡的复合终点。次要终点包括严重VTE事件［近端深静脉血栓和(或)非致死性肺栓塞］和VTE相关的死亡。主要安全性终点为出血事件。对RE-MODEL(全膝关节置换)、RE-MOBILIZE(全膝关节置换术);RE-NOVATE(全髋关节置换)进行的汇总分析［1］显示，三项研究纳入8210例患者，其中8135例患者接受了安全评估，并进行了口服达比加群(220 mg或150 mg qd)或皮下注射依诺肝素(40 mg qd或30 mg bid)的治疗。结果严重VTE事件和VTE相关死亡发生率分别为:3.3%(依诺肝素组)vs.3.0%(达比加群220 mg组，I2=37%)、3.8%(达比加群150 mg组，I2=0%)。严重出血事件分别为:1.4%(依诺肝素组)vs.1.4%(达比加群220 mg组，I2=40%)、1.1%(达比加群150 mg组，I2=0%)。三项研究汇总分析结果表明口服达比加群与皮下注射依诺肝素在减少深静脉血栓及相关死亡的危险具有同样的疗效，而出血的发生率也相似。RE-NOVATEⅡ研究［2］为RE-NOVATE研究的扩展，进一步评估较高剂量达比加群(220 mg/d)与依诺肝素(40 mg/d)预防单侧全髋置换术后患者发生深静脉血栓的有效性及安全性。结果显示达比加群组和依诺肝素组主要的疗效终点分别为:7.7%vs.8.8%，非劣效性检验P＜0.0001;严重VTE事件和VTE相关死亡发生率分别为:2.2%vs.4.2%(P=0.03);严重出血发生率分别为:1.4%vs.0.9%(P=0.04)。结果表明每天口服达比加群220 mg与每天皮下注射依诺肝素40 mg减少总静脉血栓形成风险的疗效相当，但在减少严重VTE事件方面优于依诺肝素，而出血风险及安全性方面两者类似。

1.2 深静脉血栓栓塞治疗的二级预防研究 RECOVER研究［3］是一项随机、双盲、非劣效性的临床Ⅲ期研究，比较了达比加群与华法林对急性深静脉血栓治疗有效性及安全性。该研究共纳入2539名急性深静脉血栓患者，采用非口服抗凝药物治疗9d(中位时间，8～11 d)后，随机分为达比加群组(150mg bid)及华法林组(INR控制在2.0～3.0)。结果显示达比加群组和华法林组 VTE复发率分别为:2.4%vs.2.1%，达比加群非劣于华法林(P＜0.001，预先设定的非劣效性界限);严重出血事件率分别为:1.6%vs.1.9%;对于任何出血事件，达比加群组(16.1%)比华法林组显著降低(21.9%)。该项研究提示固定剂量的达比加群治疗急性深静脉血栓的有效性及安全性与华法林相当，并且不需要实验室监测。

1.3 心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究 RE-LY研究［4］是一项随机、平行、开放、对照的非劣效性的临床研究。共纳入18 113例非瓣膜性房颤患者，比较了两个剂量的达比加群(110 mg bid;150 mg bid)与华法林(INR控制在2.0～3.0)对非瓣膜性房颤患者卒中及血栓栓塞预防方面的有效性及安全性。中位随访时间2年。主要终点为卒中和体循环栓塞的发生率。结果显示主要终点发生率相似，分别为:1.69%/年(华法林组)vs.1.53%/年(达比加群110 mg组，非劣效性检验P＜0.001)、1.11%/年(达比加群150 mg组，优势性检验P＜0.001);严重出血事件分别为:3.36%年(华法林组)vs.2.71%/年(达比加群110 mg组，P=0.003)、3.11%/年(达比加群150 mg组，P=0.31);出血性卒中发生率分别为:0.38%年(华法林组)vs.0.12%(达比加群110 mg组，P＜0.001)、0.10%/年(达比加群150 mg组，P＜0.001)。研究表明与华法林相比，达比加群酯110 mg bid，降低卒中和体循环血栓栓塞的发生率与华法林相当，且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。达比加群150 mg bid，能显著降低卒中和体循环血栓栓塞的发生率，严重出血事件的发生率则与华法林相当。

基于RE-LY研究结果，美国食品和药品管理局和加拿大卫生部批准达比加群酯用于非瓣膜房颤患者预防中风和全身栓塞。同时ACCF/AHA/HRS对2011版美国房颤患者管理指南做出更新［5］:达比加群可作为华法林的替代治疗，用于预防下述患者的脑卒中和全身栓塞危险:阵发性或持久性房颤患者;存在脑卒中或全身栓塞危险因素，但未植入人工心脏瓣膜或无严重血液动力学障碍的瓣膜病患者，无严重肾功能衰竭(肌酐清除率＜15 ml/min)或晚期肝病(基线凝血功能受损)患者(Ⅰ类推荐，B级证据)。

1.4 急性冠脉综合征患者二级预防研究 RE-DEEM研究［6］是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的急性冠脉综合征患者心血管事件二级预防的Ⅱ期临床研究。该研究在应用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板的基础上比较了不同剂量的达比加群对急性冠状动脉综合征患者心血管事件预防的疗效及安全性。共纳入1878例心电图ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后患者。平均随访6个月。主要终点为严重或轻度出血的发生率。将患者分为5组，分别接受达比加群50 mg bid，75 mg bid，110 mg bid，150 mg bid，或安慰剂治疗。结果显示与安慰剂组比较，主要终点事件的发生风险比分别为:1.77(50 mg组)，2.17(75 mg组)，3.92(110 mg组)，4.27(150 mg组);与安慰机组比较，达比加群各组D-二聚体水平平均下降37%(第1周)及45%(第4周);心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点发生率分别为4.6%(50 mg组)，4.9%(75 mg组)，3.0%(110 mg组)，3.5%(150 mg组)和3.8%(安慰机组)。该研究表明近期急性心肌梗死患者在阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板的基础上合用达比加群，出血发生率呈剂量依赖性的增加，并且显著降低凝血活性。

2 利伐沙班的相关临床研究

2.1 全髋、膝关节置换术后深静脉血栓栓塞的预防研究 全髋、膝关节置换术后抗凝治疗预防深静脉血栓和肺栓塞研究(RECORD)是一系列随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验，目的是在髋关节置换术(RECORD l、2)以及膝关节置换术(RECORD 3、4)术后的患者中，评价口服利伐沙班的有效性及安全性。该系列研究的主要疗效终点为深静脉血栓形成(DVT)、非致死肺栓塞或任何原因的死亡;主要的安全性终点为严重出血事件。

RECORD l研究［7］纳入4541例髋关节置换术患者，随机分为口服利伐沙班(10 mg qd)或伊诺肝素皮下注射(40 mg qd)。结果显示利伐沙班组和伊诺肝素组主要及次要疗效终点发生率分别为1.1%vs.3.7%和0.2%vs.2.0%(P均 ＜0.001);严重出血事件发生率分别为0.3%vs.0.1%(P=0.18)。研究表明在选择性全髋关节置换术的患者中，口服利伐沙班(10 mg qd)预防血栓的疗效显著优于伊诺肝素(40 mg qd)皮下注射;两种药物的安全性相似。

RECORD 2研究［8］纳入2509例髋关节置换术后患者，比较了口服利伐沙班(10 mg qd，31～39 d)和伊诺肝素皮下注射(40 mg qd，10～14 d)预防血栓的获益。结果显示利伐沙班组与伊诺肝素组的主要疗效终点发生率分别为:2.0%vs.9.3%(P＜0.001);总的治疗期出血事件发生率相似，分别为:6.6%vs.5.%(P=0.25)。研究表明髋关节置换术患者应用利伐沙班预防静脉血栓形成及症状性事件比短期皮下注射依诺肝素更有效。

RECORD 3研究［9］纳入2531例膝关节置换术后患者，比较了口服利伐沙班(10 mg qd)与伊诺肝素皮下注射(40 mg qd)治疗10～14 d的血栓预防作用。结果显示利伐沙班组和伊诺肝素组的主要疗效终点事件发生率分别为:9.6%vs.18.9%(P＜0.001);严重静脉血栓栓塞发生率分别为:1.0%vs.2.6%(P=0.01);严重出血事件发生率分别为:0.6%vs.0.5%(P=0.77)。研究表明全膝关节置换术患者利伐沙班预防血栓栓塞的效果显著优于伊诺肝素，两者出血风险则相似。

RECORD 4研究［10］纳入3148例膝关节置换术后患者，随机分为口服利伐沙班(10 mg qd)或伊诺肝素皮下注射(30 mg，1次/12h)治疗。结果显示利伐沙班组和伊诺肝素组的主要疗效终点事件发生率分别为:6.9%vs.10.1%;严重出血发生率分别为:0.7%vs.0.3%(P=0.1096)。研究表明膝关节置换术后患者每日口服利伐沙班10 mg 10～14 d，其预防静脉血栓栓塞方面优于皮下注射伊诺肝素30 mg 1次/12h的方案。

在上述临床试验中，利伐沙班均显示了良好的耐受性，出血事件发生率较低，不引起心率、血压以及心电图的明显改变，转氨酶升高的发生率与对照组相似。

2.2 深静脉血栓栓塞治疗的临床研究 EINSTEIN-DVT［11］是一项开放标签、随机、事件驱动、非劣效性的Ⅲ期临床研究，比较了急性深静脉血栓形成患者利伐沙班单药治疗与标准治疗的疗效。本研究共纳入3449例急性DVT患者，患者单纯口服利伐沙班(15 mg bid，前3周，继之20 mg qd)或皮下注射依诺肝素继之口服维生素K拮抗剂(华法林或醋硝香豆素)治疗，治疗时间为3、6或12个月。同时在接受6个月治疗后的患者中进行了一项随机、双盲、事件驱动的平行安慰剂对照试验，旨在比较接受6个月治疗的静脉血栓患者口服利伐沙班(20 mg qd)与安慰剂的疗效。主要疗效终点是静脉血栓栓塞复发的累计发生率;主要安全性终点是严重及临床相关的非严重出血的复合事件。结果显示利伐沙班组与标准治疗组复发静脉栓塞的累积发生率分别为:2.1%vs.3.0%，利伐沙班不劣于标准药物治疗(P＜0.001);两组的主要安全性终点均为8.1%。在继续进行的研究中，利伐沙班组与安慰机组的主要疗效终点分别为:1.3%vs.7.1%，利伐沙班优于安慰剂，而两组的主要安全性终点无统计学差异(P=0.11)。研究表明利伐沙班可为静脉血栓患者的初始及长期治疗提供一种简单的、单药治疗途径，该种药物治疗可改善抗凝的风险效益比。

2.3 心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究 ROCKET AF研究［12］是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较了利伐沙班与华法林对非瓣膜性房颤患者卒中及栓塞预防的效果。该研究纳入14 264例具有高危卒中风险的非瓣膜性房颤患者，予以口服利伐沙班(20 mg qd)或华法林(INR值控制在2.0～3.0)治疗。主要疗效终点为卒中和全身性栓塞复合事件;主要安全性终点为严重出血事件和临床相关的非严重出血事件。结果显示利伐沙班组和华法林组主要疗效终点事件发生率分别为:1.7%/年 vs.2.2%/年(非劣效性检验P＜0.001)。在意向性治疗(ITT)分析中，利伐沙班组和华法林组主要终点事件发生率分别为:2.1%/年vs.2.4%/年(非劣效性检验P＜0.001，优效性检验P=0.12)。利伐沙班组患者获益与华法林治疗组相当。利伐沙班组与华法林组严重出血事件和临床相关的非严重出血事件发生率分别为:14.9%/年vs.14.5%/年(P=0.44)，而利伐沙班组颅内出血(0.5%vs.0.7%，P=0.02)和致死性出血(0.2%vs.0.5%，P=0.003)发生率显著低于华法林组。研究表明对于房颤患者卒中和全身性栓塞的预防，利伐沙班不劣于华法林，且利伐沙班组更少发生颅内出血和致死性出血，但在严重出血的危险性方面两者没有显著的差异。

2.4 急性冠脉综合征患者二级预防研究 ATLAS ACS2 TIMI 51研究［13］是一项国际多中心、随机、双盲的急性冠脉综合征二级预防的Ⅲ期临床研究。该研究探讨口服利伐沙班能否有效降低急性冠脉综合征患者心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的发生率并评估其出血风险。共纳入15 526例近期急性冠脉综合征患者。所有受试者均接受了标准治疗，包括阿司匹林和(或)噻吩吡啶类药物治疗。受试者随机分为两种剂量(2.5 mg bid、5mg bid)利伐沙班组或安慰剂组。随访时间平均为13个月，最长为31月。主要疗效终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中复合事件。结果显示与安慰剂组相比，利伐沙班组主要终点事件显著降低，分别为:10.7%vs.8.9%(P=0.008);两种剂量的利伐沙班组均有显著改善，分别为9.1%(2.5 mg组)和8.8%(5 mg组);2.5 mg组降低了心血管死亡率(2.7%vs.4.1%，P=0.002)及全因死亡率(2.9%vs.4.5%，P=0.002);而5 mg组未发现此种获益。与安慰剂组比较，利伐沙班升高了与冠状动脉搭桥无关的严重出血发生率(0.6%vs.2.1%，P＜0.001)和颅内出血率(0.2%vs.0.6%，P=0.009)，相关致死性出血发生率没有增加(0.2%vs.0.3%，P=0.66)。利伐沙班2.5 mg组致死性出血的发生率低于5 mg组(0.1%vs.0.4%，P=0.04)。研究表明对急性冠状动脉综合征住院患者，利伐沙班降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中风险，但同时增加了非致死性大出血发生率及颅内出血发生率。

3 阿哌沙班的相关临床研究

3.1 全髋、膝关节置换术后深静脉血栓栓塞的一级预防研究ADVANCE-2研究［14］是一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，对口服阿哌沙班与皮下注射依诺肝素用于择期全膝关节置换术患者预防血栓形成的有效性和安全性进行了评价。共纳入3057例患者，受试者均接受单侧或双侧全膝置换，随机分成两组，随机给予口服阿哌沙班(2.5 mg bid)或皮下注射依诺肝素(40 mg qd)治疗。手术后12～24 h内开始口服阿哌沙班，而依诺肝素则于术前12 h开始皮下注射。治疗持续到静脉顺行造影前，一般为10～14 d。结果显示阿哌沙班与依诺肝素两组的主要终点事件发生率分别为:15%vs.24%，两组比较有显著性差异(P＜0.0001;相对风险比为0.62;95%CI:0.51～0.74;绝对风险降低9.3%);严重出血和临床相关的非严重出血事件发生率分别为:4%vs.5%(P=0.09)。研究表明与依诺肝素皮下注射40 mg qd相比，在全膝关节置换术后次晨开始口服阿哌沙班2.5 mg bid提供了一种方便、有效且不伴有出血事件的增加的替代血栓预防措施。

ADVANCE-3研究［15］是一项双盲、双模拟研究，对阿哌沙班与皮下注射依诺肝素用于髋关节置换后有血栓预防进行评价。共纳入5407例接受全髋关节置换的患者。随机分为两组，分别接受口服阿哌沙班(剂量为2.5 mg bid)或皮下注射依诺肝素(剂量为40 mg qd)治疗。阿哌沙班治疗在手术后12～24 h开始;依诺肝素治疗在手术前12 h开始。预防性用药持续至术后35 d，随后进行双侧(下肢)静脉造影研究。主要疗效终点是由无症状或有症状的深静脉血栓形成、非致死性肺栓塞，或治疗期间任何原因死亡。结果显示阿哌沙班组和依诺肝素组主要疗效终点发生率分别为:1.4%vs.3.9%(阿哌沙班的相对危险为0.36，95%CI:0.22～0.54;非劣效性和优效性检验P均＜0.001;绝对危险降低2.5%，95%CI:1.5～3.5)。阿哌沙班组和依诺肝素组严重出血和有临床意义的非严重出血终点发生率分别为:4.8%vs.5.0%(危险的绝对差异为 －0.2%;95%CI:－1.4～1.0)。研究表明在接受髋关节置换的患者中，与使用依诺肝素相比，使用阿哌沙班静脉血栓栓塞发生率较低，并且不增加出血发生率。

3.2 深静脉血栓栓塞治疗的二级预防研究 ADOPT研究［16］是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的临床研究，比较了口服阿哌沙班与依诺肝素两种方案对住院患者发生静脉血栓栓塞症的预防疗效。该研究纳入了6528例充血性心力衰竭、急性呼吸衰竭和及其他至少还有另一项静脉血栓危险因素患者，随机给予皮下注射依诺肝素(40 mg qd)6～14 d与口服阿哌沙班(2.5 mg bid)30 d治疗。主要疗效终点为30 d静脉栓塞相关性死亡、肺栓塞、症状性深静脉血栓形成或非症状性近端下肢深静脉血栓形成;主要安全性终点为出血。结果显示依诺肝素与阿哌沙班组的主要终点发生率分别为:3.06%vs.2.71%(阿哌沙班相对风险为0.87，95%CI:0.62～1.23;P=0.44);依诺肝素与阿哌沙班组大出血发生率显著分别为:0.19%vs.0.47%(阿哌沙班相对风险为2.58，95%CI:1.02～7.24;P=0.04)。研究表明口服阿哌沙班30 d对预防静脉血栓栓塞症的作用，并不优于依诺肝素治疗短期治疗，且显著增加大出血事件。

3.3 心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究 ARISTOTLE研究［17］是一项随机、双盲研究，比较了阿哌沙班与华法林对房颤患者卒中及其他栓塞事件的预防疗效。共纳入18 201例有房颤和至少一种卒中额外危险因素的患者中，随机给予阿哌沙班(5 mg bid)和华法林(目标INR值为2.0～3.0)治疗。主要终点事件是缺血性或出血性卒中或全身性栓塞。该试验采用非劣效性检验设计。中位随访时间为1.8年。阿哌沙班组和华法林组主要终点事件发生率分别为:1.27%/年vs.1.60%/年［阿哌沙班的风险比(HR)=0.79，95%CI:0.66～0.95;非劣效性检验P＜0.001，优越性检验P=0.01］;严重出血发生率分别为:2.13%/年，vs.3.09%/年(HR=0.69，95%CI:0.60～0.80;P＜0.001);任何原因死亡率分别为:3.52%vs.3.94%(HR=0.89，95%CI:0.80～0.99;P=0.047);出血性卒中发生率分别为:0.24%/年vs.0.47%/年(HR=0.51，95%CI:0.35～0.75;P＜0.001);缺血性或不确定型卒中发生率分别为:0.97%/年vs.1.05%/年(HR=0.92%，95%CI:0.74～1.13;P=0.42)。该研究表明阿哌沙班在房颤患者预防卒中或全身性栓塞方面优于华法林，并且阿哌沙班治疗较少引起出血并有较低的死亡率。

AVERROES研究［18］是一项双盲、随机、对照试验研究，评价了阿哌沙班对有卒中风险而不适合应用维生素K拮抗剂(VKA)的房颤患者预防卒中或体循环栓塞的疗效。该研究以阿司匹林标准治疗作为对照。入选房颤患者需至少具有1项卒中危险因素，并且不适合VKA治疗。受试者随机接受阿哌沙班(5 mg bid)或阿司匹林(81～324 mg/d)。纳入5599例患者，平均随访1.1年。主要终点是卒中或体循环栓塞。结果显示40%入选时曾应用VKA。阿哌沙班组和阿司匹林组主要终点年发生率分别为:4.0%vs.1.7%(危险比0.45，95%CI:0.32～0.62;P＜0.001);两组死亡率年发生率分别为3.5%vs.4.4%(危险比为0.79，95%CI:0.62～1.02;P=0.07);严重出血年发生率分别为1.2%vs.1.4%(危险比1.13，95%CI:0.74～1.75;P=0.57);另外，初次因心血管病住院的风险，阿哌沙班组也显著低于阿司匹林组(12.6%/年vs.15.9%/年;P＜0.001)。研究表明对于有卒中或体循环栓塞风险且不适合VKA治疗的房颤患者，应用阿哌沙班治疗可降低卒中或体循环栓塞风险，且不增加大出血风险。

3.4 急性冠脉综合征患者二级预防研究 APPRAISE-2研究［19］是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究旨在有一次新发急性冠脉综合征并具有至少两项额外的复发性缺血事件危险因素的患者中，比较在标准抗血小板疗法基础上加用阿哌沙班(剂量为5 mg，bid)与加用安慰剂的疗效与安全性。该试验在招募了7392例患者后被提前终止，因为在没有复发性缺血事件补偿性减少的情况下，加用阿哌沙班后的严重出血事件增加。在随访中位数为241 d时，阿哌沙班组和安慰机组包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的主要终点事件发生率分别为7.5%(13.2个事件/100患者-年)vs.7.9%(14.0个事件/100患者-年)［阿哌沙班组的风险比为0.95，95%CI:0.80～1.11;P=0.51］。根据心肌梗死溶栓(TIMI)的定义，严重出血的主要安全性终点发生率分别为:1.3%(2.4个事件/100患者-年)vs.0.5%(0.9个事件/100患者-年)［阿哌沙班组的风险比为2.59，95%CI:1.50～4.46;P=0.001］。阿哌沙班组发生颅内出血和致死性出血事件的数量大于安慰剂组。该研究表明在发生一次急性冠脉综合征后的高危患者中，在抗血小板疗法的基础上加用阿哌沙班5 mg bid，增加了严重出血事件的数量，而复发性缺血事件却没有显著减少。

基于以上研究，达比加群在2008年3月获欧盟批准用于预防关节置换患者的血栓预防治疗;2010年10月19日，达比加群获得美国FDA的批准，正式进入美国市场。利伐沙班则于2008年9月15日和l0月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准;2009年6月19日获得我国食品药品监督管理局批准并上市;2011年7月5日，美国FDA批准利伐沙班用于接受择期髋、膝关节置换术的成人患者，以预防静脉血栓栓塞发生，2011年9月8日批准该药可在心房颤动患者中应用，以预防卒中发生。2011年5月，欧盟批准阿哌沙班用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。目前抗凝治疗在各种血栓栓塞性疾病中的重要性已越来越受到重视，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班三种药物的优势是口服、固定剂量给药、无需实验室检测，随着此三种药物的上市及临床应用，逐步开创了口服抗凝药物的“新时代”。我们希望这些新秀药物的研发及临床研究能够获得成功，让更多有适应证的患者能得到方便、安全而有效的抗凝预防和治疗。但是我们也不能否认华法林对抗凝治疗的贡献，华法林疗效确切，价格低廉，如能常规开展INR的检测工作，在我国仍有很大的应用空间。

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