雷帕霉素诱发低磷酸盐血症和胰岛素抵抗与mTORC2激活和Klotho基因表达相关

杨扬 韩飞摘译自Tatarannia T，Biondia G，Carielloa M，et al．Rapamycin-induced hypophosphatemia and insulin resistance are associated with mTORC2 activation and Klotho expression．Am JTransplant，2011，11(8):1656-1664．

雷帕霉素能够影响肾移植受者体内磷酸盐平衡，诱发胰岛素抵抗，延长动物模型存活时间。Klotho基因是主要的抗衰老基因之一，也能够调控磷酸盐代谢和胰岛素敏感性。因此意大利学者从分子水平分析了雷帕霉素对Klotho基因表达的影响。

该研究共纳入100例肾移植受者，分为长期使用雷帕霉素组(50例，试验组1)和长期使用钙调磷酸酶抑制剂组(环孢素48例、他克莫司2例，试验组2);对照组为20名健康人。比较各组间磷酸化和胰岛素抵抗水平以及Klotho基因表达的差异。

结果:(1)试验组1血清磷酸盐浓度低于试验组2(P=0．007)，其中肾脏磷酸盐排泄率高于试验组2(P=0．004)，肾小管磷酸盐重吸收比值低于试验组2(P=0．03)。试验组1胰岛素抵抗指数高于试验组2(P=0．04)。(2)5，10 ng/mL雷帕霉素刺激体外培养肾小管上皮细胞(HK-2细胞系)48 h后，Klotho基因表达明显增加(P＜0．05);mTORC2的主要成分RICTOR蛋白表达也明显增加(P＜0．05)，说明雷帕霉素能够明显增加mTORC2下游靶基因AKTSer473的活性和磷酸化作用。但该作用在使用AKTⅣ抑制剂后明显减弱，抑制AKT明显减少了雷帕霉素引起的Klotho基因的表达。(3)试验组1受者外周血淋巴细胞AKT、RICTOR蛋白表达及AKTSer473磷酸化程度均高于试验组2和对照组。(4)肾移植后12个月曲线下面积显示，雷帕霉素谷浓度与AKT磷酸化程度相关(r=0．4，P=0．05);AKTSer473蛋白表达量与肾脏磷酸盐排泄率相关(r=0．35，P=0．02)，与胰岛素抵抗指数也相关(r=0．38，P=0．008)。

上述结果提示，雷帕霉素可以通过mTORC2的活化作用增加Klotho基因表达，从而影响人体内磷酸盐平衡和胰岛素抵抗。