临床药师参与重症化脓性脑膜炎治疗的实践

裔照国,丁 哲,岳 峰(江苏省盐城市第三人民医院药剂科,江苏盐城 224001)

江苏省盐城市第三人民医院积极开展神经内科药学服务工作,积累了一定的药师参与临床实践的经验[1]。化脓性脑膜炎是由化脓性细菌感染引起的急性脑和脊髓软膜、蛛网膜及脑脊液的炎症,为成人常见病,儿童病人尤多,具有起病急、病情重,若不及时治疗可危及生命或导致严重神经系统后遗症的特点。现就本院临床药师参与1例重症化脓性脑膜炎病人治疗的药学服务,报道如下。

1 病史摘要

病人,男,59岁,因“阑尾炎切除术后12 d,发热9 d”收入本院普外科。入院查体:体温37.7℃;血压145/70 mm Hg;两肺呼吸音清,无干、湿啰音;心率84次/min,律齐,无杂音;腹平软,右下腹麦氏点切痕,右下腹压痛,无反跳痛,未及包块,移动浊音阴性,肝脾肋下未及;双下肢无浮肿。B超示腹腔积液,入院诊断为腹腔残余感染、阑尾切除术后。入院后给予加替沙星、替硝唑抗炎及补液治疗,发热未见明显缓解,并感头痛、呕吐,查头颅CT未见异常。

入院第4天请神经内科医师会诊,四肢肌力5级,颈项强直,Kernig征阴性,行腰穿检查脑脊液滴速快,脑脊液潘氏试验阳性,白细胞＞1000×106/L,正常值(0～8)×106)/L,白蛋白1.13 g/L,糖、氯化物指标明显降低。考虑化脓性脑膜炎,转入神经内科。

2 药学服务过程及用药分析

第4天:展开抗生素使用讨论,决定使用头孢曲松(商品名 泛生舒复)2 g,qd,青霉素 G钠800万U,q12 h治疗。

第7天:体温39.0℃,脑脊液培养示中间链球菌,对哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(斯沃)、去甲万古霉素、头孢唑林敏感。停止使用头孢曲松,参照药敏试验结果,使用哌拉西林/他唑巴坦2.25 g,q8 h,去甲万古霉素800 mg,q8 h。

第8天:临床药师参与查房指出,头孢曲松对血-脑屏障的透过率高,且美国、荷兰等国家已经开始经验性使用万古霉素加头孢曲松或头孢噻肟治疗化脓性脑膜炎[2]。所以建议继续使用头孢曲松。由于之前疗效不佳,可以使用进口的头孢曲松(商品名罗氏芬)2 g,qd,同时去甲万古霉素的使用量偏大,应适当调整剂量。医师采纳了加用头孢曲松(罗氏芬)的建议,考虑病人病情严重,去甲万古霉素的量并没有减少。

第 9天:复查脑脊液:压力 2.156 kPa(220 mm H2O),颜色浑浊,脑脊液潘氏试验阳性,白细胞数＞1000×106/L,蛋白质 1.76 g/L,糖、氯化物指标明显降低,发现有G+双球菌、抗酸杆菌,肌酐 138 μ mol/L,尿素氮7.45 mmol/L 。药师参加会诊,由于使用大剂量的去甲万古霉素,病人的肾功能已经开始受到一定的影响,建议去甲万古霉素减量至400 mg,q8 h。此次会诊,医师咨询药师:该病人如果采用鞘内注射可选用哪些药物?经查阅资料,告之医师化脓性脑膜炎推荐选用万古霉素鞘内注射[3]。也有资料表明,美罗培南对β-内酰胺酶稳定,对大多数G+、G-菌敏感,吸收后易渗入各种组织液(包括脑脊液)达到有效浓度,如万古霉素使用效果不佳,可尝试使用美罗培南。

第13天:病人应用万古霉素后出现听力下降,且用药时间＞5 d,效果差,故停用万古霉素,选用美罗培南2.0 g,q8 h。

第 15天:病人体温为 38.2℃,脑脊液细菌涂片阴性,白细胞数仍 ＞1000×106/L,蛋白质1.90 g/L,糖和氯化物指标下降,血钠122 mmol/L,血钾2.20 mmol/L,细菌血培养阴性。说明美罗培南治疗效果良好,病人病情得到了控制,继续使用美罗培南。

第18天:病人体温为37.5℃,脑脊液白细胞数400×106/L,糖和氯化物指标下降。美罗培南治疗效果好,继续使用。化脓性脑膜炎病人由于脑膜通透性增高,可导致血管源性脑水肿,脑脊液循环受阻及吸收障碍导致间质性脑水肿,白介素-1(IL-1)等物质刺激中性粒细胞释放毒性代谢产物,导致细胞毒性脑水肿及脑膜的化脓性炎症[4],脑脊液分泌增多,共同导致颅内压增高。因此积极脱水、降颅压对减轻病人症状,改善预后很有意义。所以临床药师提出加用复方甘露醇降颅内压,医师采纳了临床药师的意见。

第26天:病人体温已正常3 d,脑脊液白细胞数150×106/L,糖、氯化物指标偏低,细菌培养阴性。医师认为:目前病人临床症状已明显好转,可予以抗生素降级,建议改用氯霉素。临床药师认为:目前病人临床症状虽然好转,但脑脊液指标仍未达到正常值,仍有使用敏感性抗生素的指征,根据多种药物使用的比较,多数药物不敏感,而美罗培南相对有效,故暂不宜换其他抗生素。医师采纳了临床药师的意见,继续使用美罗培南。

第30天:病人已无明显不适症状,体征、体温正常,脑膜炎刺激征也消失,但脑脊液指标尚未恢复(脑脊液白细胞数50×106/L),目前美罗培南已使用18 d,脑脊液两次培养已呈阴性。医师认为可尝试替代方案,将美罗培南换用第4代头孢菌素,因后者透过血-脑屏障的能力强于第3代头孢,另可以尝试鞘内给药。临床药师意见:目前脑脊液指标未正常,化脓性脑膜炎尚未治愈,有复发的可能,建议再用3 d,复查脑脊液,同时尝试加用地塞米松辅助抗炎。医师没有采纳使用激素,但继续使用美罗培南。

第33天:病人已无头痛、发热,体温已正常10 d,精神状态良好,无不适感。复查脑脊液趋于正常(脑脊液白细胞数10×106/L),复查血常规:白细胞数近6 d来开始偏低,现为2.4×109/L,美罗培南已开始减量至1 g,q8 h巩固治疗,于次日停药,停药后观察血液白细胞数变化。

第36天:由于病人血液白细胞数仍然偏低,临床药师建议给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗,复查血常规白细胞数为6.9×109/L。

第38天:病人各项指标均恢复正常,精神状况良好,同意出院。

3 临床药师实施药学服务点

3.1 药师参与查房追问病史 第7天脑脊液培养示中间链球菌,在医师查房结束后,药师前去追问病史,病人行阑尾切除术前有牙科治疗史,链球菌一般易存在于口腔,口腔炎症时链球菌大量繁殖,引发败血症,引起化脓性脑膜炎,同时也解释了化脓性脑膜炎的缘由。

3.2 抗菌药物的选择

3.2.1 经验性选择治疗药物 化脓性脑膜炎最常见的致病菌为脑膜炎双球菌、肺炎球菌和流感杆菌,首先需进行脑脊液培养,确定致病菌和药敏情况,经验用药阶段首选对这3种细菌均有活性的药物。过去几十年青霉素对这3种细菌普遍具有活性,近年来这些细菌对青霉素的敏感性低,且都有很大程度的耐药,耐药机制为该细菌产生β-内酰胺酶,所以不可以单独使用青霉素,而加用对酶稳定性较强的第3代头孢菌素,常用药物有头孢曲松、头孢噻肟[5]。

3.2.2 病原微生物检测 病人转至神经内科后即进行脑脊液培养+药敏试验,示中间链球菌,对哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(商品名 斯沃)、去甲万古霉素、头孢唑林敏感,随后复查脑脊液发现G+双球菌及抗酸杆菌,可见做好病原微生物检测可以为临床的诊断和治疗提供可靠依据。

3.2.3 抗感染治疗方案调整 该病人住院期间因治疗效果不佳多次调整抗感染治疗方案,先后使用了加替沙星、青霉素G、头孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦、去甲万古霉素、头孢噻肟等药物。经过足量抗菌药物治疗而病人症状无好转,考虑病人脑脊液中的药物浓度较低,改变给药途径(鞘内注射)或使用易透过血-脑屏障的美罗培南。医师选择了后者,病人病情慢慢好转,最终治愈出院。

3.2.4 肾上腺皮质激素的使用 有资料显示,肾上腺皮质激素可减轻脑水肿,降低颅内压,增加脑血流量,改善脑细胞代谢,缓解感染症状[6]。由于激素可降低机体抵抗力,使感染扩散。因此,只有在使用有效抗生素的基础上,才可短暂使用少量激素。该病人病情得到了控制,临床药师建议可尝试合用地塞米松治疗。医师没有采纳使用激素,病人预后也良好。

3.3 关于药物的用法、用量

3.3.1 头孢曲松的给药次数 由于病人病情严重,医师开始的医嘱是头孢曲松2 g,bid,临床药师提出头孢曲松半衰期较长,qd就能维持一定的血药浓度,增加给药次数没有太大的治疗意义。医师采纳了临床药师的意见,给予头孢曲松2 g,qd。

3.3.2 去甲万古霉素用量超标 病人初次使用去甲万古霉素时,医师给予800 mg,q8h静滴,超出正常使用剂量,且病人的肾功能已经受到影响。由于去甲万古霉素属于时间依赖型抗生素,只要把握好给药时间,使之保持一个有效的血药浓度即可,并不需要大剂量去对抗,医师采纳临床药师意见,剂量调整为400 mg,q8 h静滴。

3.4 药物不良反应监测 去甲万古霉素有较强的耳毒性和肾毒性,治疗中需定期检查听力、监测肾功能。该病人在治疗期间出现了听力减退的现象,且治疗效果并不明显,遂建议停止使用去甲万古霉素。

病人在使用美罗培南期间白细胞数逐渐降低,而该药说明书并没有此类不良反应,停药后予以升白细胞处理,症状得到控制。同时也提示医师以后使用美罗培南时,注意血液白细胞数的变化,确认是否为美罗培南引起的。

病人住院期间先后使用多种广谱抗菌药物,长期使用可引起二重感染。病人出现大便性状改变时,临床药师及时提醒医师加用菌群调节药,以预防抗生素相关性腹泻的发生。

总之,临床药师通过参与药学实践活动,深刻体会到临床药师要融入临床必须掌握足够的、扎实的药学和临床知识,建立临床思维。在治疗方案上与医师观点不一致时,需要临床药师与医师进行良好的沟通,尽可能应用药学知识为病人提供最佳的个体化药物治疗方案,充分发挥临床药师在临床药物治疗实践中的作用。

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