影响右旋糖酐40氯化钠注射液质量的主要因素及改进措施

冯 燕，李 洁

(山东齐都药业有限公司，山东淄博255400)

右旋糖酐40氯化钠注射液含有6%右旋糖酐40和0.9%氯化钠，是常用的血容量扩充药。由于所用原料右旋糖酐粘性大，原料生产工艺采用发酵的方法，使制剂生产过程中常面临过滤困难、可见异物情况不可控、热原检测不合格、色泽深、放置过程沉淀等质量问题，右旋糖酐制剂的质量问题及其临床上的副作用极大的影响了右旋糖酐的研究和应用。因此优化该产品的工艺，严格控制原辅料质量，生产工艺参数及储存条件，提高产品质量是非常必要的。以下从几个方面对右旋糖酐类输液质量的影响因素及改进措施进行探讨。

1 右旋糖酐原料对产品质量的影响

右旋糖酐是一种典型的糖类药物，目前在临床上已有广泛的应用。右旋糖酐系蔗糖经肠膜状明串珠菌－1226发酵后生成的一种高分子葡萄糖聚合物，经处理精制而得。现有分离纯化技术采用传统的乙醇分级沉淀方法难以对右旋糖酐的分子量分布范围进行严格的控制，影响原料杂质含量、粒度、色泽、溶解速度;如乙醇浓度过高，右旋糖酐胶体沉聚速度过快，杂质被包裹于沉聚颗粒中;另外还使蛋白变性，附着于沉聚颗粒表面，阻滞其他杂质的洗脱;最终形成较大颗粒乃至结块粘罐，致原料粒度大，溶解性能差、色泽发黄。如醇度过低、胶体沉降速度慢，水溶性杂质不易除去，原料粒度小，甚至成极细粉。原料质量不稳定，均会造成制剂过滤困难及可见异物异常，所以必须严格控制原料的生产工艺。

目前我国药典没有对右旋糖酐原料的过滤速度加以控制，仅在［性状］项中要求“在热水中易溶”。根据制剂生产经验，各项质量指标都符合标准要求的右旋糖酐原料外观性状不一样，过滤速度也不一样。容易过滤的原料色泽纯白、颗粒小而疏松、细粉多，而色泽类白偏灰黄、颗粒大且坚硬的原料难过滤。制剂生产厂家可增加该检查项目，作为内控标准。解决制剂过滤难的问题根本办法就在于提高原料质量。

2 过滤系统配置对产品质量的影响

过滤系统的合理配置与制剂质量稳定性密切相关。应根据生产线能力及产品特性合理配置过滤系统。避免因配置不合理带来的灌装装量不稳定、生产不连续、滤材损耗频繁、可见异物不合格等异常情况。

2.1 过滤器面积及输液泵的合理配置 应根据生产情况及生产速度合理配置过滤器及输液泵，使滤材过滤面积适应生产需要，输液泵的扬程与滤材承压能力及过滤面积相适应。

2.2 滤材孔径及过滤梯度的合理配置 合适孔径的滤材及过滤梯度，不仅能保证生产的连续性，还能有效保证产品的质量。生产右旋糖酐类输液时，浓配可采用孔径5 μm或10 μm的钛棒或砂棒，稀配采用三级过滤:孔径3 μm或5 μm钛棒→孔径0.45 μm聚醚砜滤芯→孔径0.22μm聚醚砜滤芯。

3 药液配制工艺对产品质量的影响

3.1 投料时的温度及投料方式 右旋糖酐原料投料时的温度及投料方式对溶解速度影响很大，水温较低，原料不宜溶解而漂浮于水面;水温过高，粘附于罐壁的原料容易糊化;快速投料，原料极易成团更不易溶解彻底，影响过滤效果。比较适宜的方式是将浓配罐中注射用水冷却至(85±5)℃时，开启搅拌，缓慢加入已称量好的右旋糖酐原料。

3.2 浓配药液pH值 右旋糖酐原料中因生产中的蛋白胨及其代谢残留物精制时很难洗脱干净，造成制剂生产时过滤困难，在浓配时用盐酸溶液调节pH值在等电点5.0左右，可使蛋白胨及其代谢残留物在蛋白等电点充分凝集沉淀，经脱碳过滤器滤除，不宜使其堵塞滤棒孔径，大大提高滤速。

3.3 浓配煮沸时间与程度 右旋糖酐原料在冷水中溶解很慢，并呈白色混浊，在热水中易溶，经加热煮沸可得到澄明液体。浓配过程中，如果右旋糖酐原料溶解不完全就输料，不仅影响浓配、稀配药液的过滤速度，还会造成半成品乳光偏重。

3.4 活性炭用量 在右旋糖酐类输液生产过程中，一般使用767型针剂用活性炭，若增加活性炭的用量与滤棒回滤时间可以减轻成品乳光。

3.5 浓配药液的回流与回滤 在右旋糖酐原料加热煮沸过程中，浓配罐底部输液口及管道有少部分原料处于相对静止状态，过滤刚开始，极易附着在钛棒上导致滤材被堵。采用在经滤器过滤前，直接经泵回流的措施，待药液煮沸澄清后再过滤，可避免被堵现象，同时可帮助搅拌，加速溶解，煮沸时间大大缩短。原料回流溶解后再经脱炭过滤器保温循环回滤5～10 min，使原料中大量杂质微粒被截留在稀料之前，从而减轻稀配过滤压力。

3.6 过滤温度 从浓配到灌装过程中，药液温度的控制成功与否，是右旋糖酐类输液药液过滤速度、色泽深浅和质量稳定性的关键因素之一。因药液粘滞性较大，采用趁热加压滤过为好，浓配药液过滤温度宜控制在85℃左右，稀配过滤温度宜控制在75～80℃之间。

4 包装材料对成品可见异物的影响

输液瓶的材质、胶塞的配方对可见异物具有一定的影响。其中胶塞配方的影响最为明显，因为右旋糖酐注射液灭菌后部分生成酸性分解产物，该产物具有溶解锌化合物的能力。如果胶塞中有氧化锌和硫化锌等化合物时，锌化合物易析出而使右旋糖酐分子聚集，产生白点、白块甚至大量沉淀物。因此，可根据胶塞配方及胶塞试验来确定右旋糖酐类输液的专用胶塞。

5 贮存条件对成品可见异物的影响

贮藏温度与时间对右旋糖酐类输液的稳定性有很大的关系。右旋糖酐类注射液的贮藏温度为25℃以下。在较高室温贮藏或温度剧烈变化时有一小部分会产生片状沉淀物。所以，应充分关注贮藏运输链(制药企业成品库房→运输车→医疗单位库房)的温度保证系统的可控性，保证制剂质量稳定。

6 生产过程清洁度的控制对成品热原影响

热原可从溶剂、原料、容器具、制备过程等带入，而生产右旋糖酐类输液出现热原的几率大于普通输液。影响因素及改进措施主要有以下几个方面:

6.1 原料因素 右旋糖酐原料易带入热原，因此原料内控质量标准增加该项检查;运输过程、贮存过程中密封，防止二次染菌。

6.2 过滤效率的影响 右旋糖酐类输液本身易污染热原，制剂生产过程中如因过滤困难造成生产不连续，频繁更换滤材等均增加污染的几率。故在生产过程中可采用根据产品特性增加备用滤器、降低流水线设备生产速度、提高过滤效率等方法保证生产的连续性，降低污染几率。

6.3 设备清洁规程的验证及执行 右旋糖酐类输液药液黏性大，按普通制剂清洁方法不宜清洁彻底，易造成后续生产产品细菌内毒素或热原检测不合格。故应根据产品特性起草单品种清洁规程并进行验证。清洁规程中应对清洁频率、清洁剂的浓度及循环时间、管道拆零的程度、蒸汽灭菌的频率等进行详细规定。

6.4 制备过程的控制 除保持工艺用水系统及空气净化系统、压缩空气系统的持续稳定有效运行外，人员的操作必须严格按照工艺规程严格操作，避免细菌污染。

总之，优化原料右旋糖酐生产工艺，采用先进的分离纯化技术，提高原料质量是根本。生产过程不断优化产品配制工艺、合理配置过滤系统，优化产品储存条件，严格控制生产环境，不断提高右旋糖酐制剂的质量问题，以减少其临床上的副作用，拓展右旋糖酐的研究和应用。

［1］ 徐荣周，廖立德，薛大权，等.药物制剂生产工艺与注解［M］.1版.北京:化学工业出版社，2008:204－205.

［2］ 徐文荣，方芳.右旋糖酐－40(20)葡萄糖注射液生产工艺的改进［J］.淮海医药，1999，17(2):65－66.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:112－114.