闭环复苏技术在失血性休克液体治疗中的应用

赵 鹏 郑捷文 吴太虎*

1(南方医科大学，广州 510515)

2(军事医学科学院卫生装备研究所，天津 300161)

引言

失血性休克是临床常见的急危重症，也是危重症死亡率高发的重要致病因素。目前，失血性休克复苏理论与技术的研究已成为急救医学、创伤外科学和危重病医学等相关学科的焦点问题[1]。失血性休克的出现主要表现为中心静脉压降低、回心血量减少和心排出量下降所造成的低血压，最有效的救治措施即是及时有效的液体复苏。然而，传统的复苏方法以人工点滴的输液方式结合及时、快速、大量的复苏策略，以尽快恢复血流动力学为目标，往往存在复苏后内脏灌注不足，全身炎症反应综合征，甚至发展成为多脏器功能障碍综合征[2]。尤其是在灾难、战争和重大事故中，大批量失血患者/伤员的涌现，相对于现场有限的救治力量和医疗资源，导致救治人员无法利用传统的复苏方法实施有效的液体复苏，以至于现场复苏成功率不高，后期并发症发生率和死亡率偏高。

近年来，基于自动化控制的闭环复苏技术已经成为国内外休克液体复苏的研究热点[3-11]。闭环复苏技术在早期扩容治疗中，对“量”和“速度”的控制方面相对于传统的休克复苏方法具有绝对优势，它能够通过人体生理信号的监测，实时调节输液速率和输液容量，避免临床中过复苏或欠复苏的发生。另一方面，由于不需要专业医护人员就可以根据身体状态反馈，实现自调整或闭环控制，也可以在批量患者同现和救治力量相对不足的院前急救、连续救治中发挥重要作用。目前，休克的闭环复苏技术根据控制原理可分为以下两大类(表1)：第一类主要是基于PID控制器的线性控制系统，其以实时血压为系统输入量，调节输液速率线性逼近目标血压，具有较好的准确性;第二类是基于智能控制器的非线性控制系统，主要包括基于模糊控制器的模糊控制系统和基于决策表的计算机闭环系统，相对于线性控制系统，以上两种控制系统均在优化复苏策略方面更智能，更稳定。下文将依次介绍两类闭环控制系统的控制原理、决策算法和复苏过程，并比较其在复苏效率方面的优劣。最后结合现代休克复苏理论和现场医学救援的发展需要，讨论闭环复苏技术未来的发展趋势。

表1 休克闭环复苏技术Tab.1 Closed-loop resuscitation of shock

1 闭环复苏技术

一般的闭环复苏系统由控制变量、传感器、控制器和输液泵组成(见图1)。控制变量，即为反馈监测的生理参数，如血压、心输出量(cardiac output，CO)或尿输出量(urine output，UO);传感器负责采集控制变量的生理信号，并输入控制器;控制器或控制算法，通过比较器将控制变量的测量值与预先设置的定值或复苏终点进行比较输出误差信号，并将误差信号转换为输液泵的控制指令输出;输液泵作为系统的执行元件按照控制器输出的指令调节速率输注液体。从整体来讲，闭环复苏系统根据患者生理参数的监测，为了消除测量值与定值之间的误差，调节复苏策略实施液体复苏，从而形成一个闭合的负反馈回路，如此周而复始，最终按照系统设计的宗旨以最有效的方式(最少的液体、最佳的预后)达到预期的复苏终点。

1.1 基于PID控制器的线性控制系统

1.1.1 PID 控制器原理

PID控制是由比例 P(proportion)，积分 I(integration)和微分D(differentiation)控制单元线性组合进行控制的方式[12](见图 2)。

图1 闭环复苏控制原理框图Fig.1 Block diagram of control principles of closed loop resuscitation

图2 PID控制系统原理框图Fig.2 Block diagram of PID controller principles

图中，r(k)表示预先设定的期望值，e(t)表示期望值与控制参数测量值c(t)的误差，u(t)表示控制

式中，Kp、Ki和 Kd分别为比例系数、积分系数和微分系数，τ表示指令的传递时间。

根据式(1)计算系统在t和t-1的输出之差转化为数字PID控制系统的增量法算式为

由上述公式推导可知，控制器的性能与 Kp、Ki和Kd有关。一般选择Kp、Ki和Kd过程为PID控制器的参数整定，在实际应用中主要采用工程整定法，包括经验法、临界比例法和响应曲线法等。

1.1.2 CARA 系统

早期美军提出了设计一种具有自动重症监护生命支持能力的生命支持系统的概念，该系统能够基于计算机闭环控制对患者提供自动化的呼吸复苏、液体复苏和药物管理。因此，Pearce等设计了一种基于计算机辅助复苏算法(computer assisted resuscitation algorithm，CARA)的输液泵闭环控制系统。其中CARA系统主要是由美国宾夕法尼亚大学的研发团队设计的一种基于计算机的PID算法[13]，其以最少的液体改善组织灌注的复苏策略为宗旨，通过调节输液泵的速率，有效地管理患者的液体复苏。为了满足闭环复苏控制系统性能设计的安全性和可靠性，CARA系统在嵌入式设计中采用了形式化方法对系统进行描述和分析，主要分为两个阶段，第一阶段利用扩展有限状态机系统将形式化设计需求转化为序列推理规则，第二阶段将推理规则转化为符合形式化分析的工具。CARA系统由血压监测、控制算法、输液监测和显示报警4个模块组成(见图3)。

图3中控制算法根据预先设定的目标血压，实时获取血压的测量值，利用式(2)计算测量值与目标血压的误差，并将误差转化为控制输液泵的电压输出，从而实现输液速率的调节。具体如下：

1)设定目标血压：CARA根据临床上休克的定义，选择血压作为控制参数，并使用平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)代替了收缩压，以消除因动脉血压在监测时的扰动造成的计算误差。遵循以最少的液体改善组织灌注的宗旨，CARA采用限制性液体复苏代替正常血压复苏，以降低因大量补液带来的风险(非控制性失血)，确保为功能器器的输出，P、I、D分别为比例控制、积分控制和微分控制算法。其输出函数可以表示为官提供充分的组织灌注。考虑到心血管系统的自我调节机制，大部分功能器官的 MAP不小于60 mmHg，因此，CARA复苏终点的默认值设为MAP 70 mmHg。

图3 CARA系统Fig.3 CARA system

2)PID算法：首先 CARA中 PID控制器的参数整定主要采用经验法，通过观察在复苏过程中各个参数对误差信号的贡献值来选择参数的大小或者取舍。其次，由于血压的采样频率若按照理想模型中的5s进行测量，现有的无创血压检测手段无法满足其要求，因而控制器一方面采用袖带血压和脉搏波速等无创血压检测方法，对血压值的准确性进行验证，另一方面，根据阶段性误差积分的分析，采取了分阶段调整测压频率的方式，如以5 s的频率采集2 min后，每阶段增加20 s。然后，控制器也通过输液容量和输注阻力的监测，判断休克过程中心血管系统自我调节机制对血压测量的影响，进而进一步提高控制器的性能。

3)转化功能：当获取血压测量值后，经过误差计算获得T内的血压差值，然后CARA将血压差值转化为输液泵的驱动电压，进而按照采样频率调节输液泵的输液速率。

1.1.3 CARA 系统的控制性能

Pearce等通过对猪的严重失血模型进行闭环复苏实验，验证了其控制性能。在该实验中，选择了75 kg的猪，失血至 MAP 40 mmHg后，持续时间达15 min，失血容量共30%;复苏时，目标血压设为75 mmHg，起始血压监测频率为5 s，复苏溶液为5%盐溶液。图4描述了整个实验过程，从上方的表格中可知分别到达目标MAP的25%、50%和100%时所需的时间和容量，其中系统以120 mL/min的速率，经6.3 min输注了756 mL液体，即达到了目标MAP的90%，然而将其维持了30 min输注了1.5L液体;复苏至40 min后因输液泵阻塞报警血压曲线出现一段波动，但经故障排除后系统自动重启，在5 min左右系统又将血压重新维持至目标值。

图4 PID闭环控制动脉血压的复苏过程[4]Fig.4 Example of PID closed loop control of arterial blood pressure during resuscitation[4]

1.2 基于模糊控制器的模糊控制系统

1.2.1 模糊控制理论

1965年美国加利福尼亚大学著名教授Zadeh创立了模糊集合论[14]，为模糊控制理论的发展奠定了基石。在经典控制中，通常使用经典集合描述控制对象，根据控制对象的特征建立精确数学模型，并运用数学运算计算输出控制量。然而，模糊控制主要是模拟人脑的思维方式，对模糊信息进行处理分析。若使用计算机对控制对象模糊处理，根据模糊信息判断输出控制量，必须运用模糊控制理论。

Ying等较早利用模糊控制和模糊建模的方法进行了休克复苏过程中液体控制的研究[15]，图5举例描述了运用模糊控制理论表示闭环液体复苏过程中的输入输出变量。图A、图B分别为MAP和输液速率的模糊语言变量集合、隶属度和隶属度函数，其中将MAP描述为临界值、中间值和目标值;而将输液速率变量描述为最小值、中间值和最大值。在[0，1]上其隶属度函数如图曲线所示，下文将结合实际应用进一步阐述。

1.2.2 模糊控制系统

模糊控制系统(fuzzy control systems，FCS)主要由模糊控制器(fuzzy controller，FC)、I/O接口、执行元件、被控对象和传感器构成[16](见图 6)，适用于难以建立数学模型的非线性、强耦合、不确定性和时变的多变量复杂系统，具有良好的适应性和鲁棒性。

图5 闭环复苏输入输出变量的模糊描述Fig.5 Fuzzy description of input and output variables of closed-loop resuscitation

1.2.3 基于计算机 FC的闭环复苏系统

Rafie等研究的基于模糊控制器的闭环复苏系统由三部分组成，包括生理信号传感器、计算机控制器和输液泵。其中，控制器是基于计算机和NI公司的PCI模拟输入多功能采集板卡在Lab VIEW仿

FC是FCS的核心，一般其结构主要包括计算控制变量、模糊量化处理、模糊控制规则、模糊推理和非模糊化处理六部分。FC的算法流程：计算机经中断采样获取患者的生理信号，经A/D转换为数字信号输入后，将生理信号的测量值与其对应的目标值进行比较，得到相应的误差信号e和误差集合E;e输入FC后，经模糊量化处理转化为模糊量或模糊集合，并使用相应的模糊语言进行表示，以得到e的模糊语言集合的一个子集˜e;˜e和模糊控制规则˜R根据模糊推理的合成规则进行模糊决策，即可得模糊控制量 ˜u(见式(3));将 ˜u进行非模糊化处理转化为数字控制量U，经D/A转换为精确的模拟量控制输液泵的速率。重复以上步骤循环采样，即可实现闭环的模糊控制。真软件中开发设计;生理信号传感器直接使用多参数监护仪中的血压模块，通过PCI板卡与计算机连接;输液泵通过RS232串口与计算机相连接。下文将描述其模糊控制算法。

图6 模糊控制系统的基本原理Fig.6 Basic principles of fuzzy control system

1)选择MAP作为控制器的控制参数，按照低压复苏和正压复苏两种复苏方式设定MAP目标值分别为65 mmHg和90 mmHg，再设定MAP临界值分别为40mmHg和50mmHg。然后，将MAP模糊化处理为模糊语言变量，即临界值、中间值和目标值，并定义其隶属度函数。同时，对输液速率也进行相应的模糊化处理，如图5所示。

2)根据两种不同的液体治疗方案建立了相应的模糊控制规则˜R(表2)。首先，输液速率与体重相关，且晶体的容量扩展效率大约是胶体的三倍。其次，当MAP小于临界值时，将以最大的速率输注;当MAP介于临界值与目标值之间时，输液速率将从最大值迅速减小，且速率的变化量与MAP的变换不存在线性关系;当MAP到达或接近目标值时，输液速率以最小值保持静脉畅通(Keep Vein Open，KVO)。

3)设定系统的采样频率为100 Hz，计算误差信号，并利用式(3)输出转化输液速率。

表2 闭环复苏的模糊控制规则Tab.2 Fuzzy control rules of closed-loop resuscitation

同时，Vaid等研制的闭环复苏系统采用了与Rafie等相似的模糊控制系统，即分别以90 mmHg和65 mmHg为复苏目标，并根据 MAP在临界值、中间值和目标值时，分别将输液速率从最大值减小至中间值直到KVO速率。由此可见，两个系统均在误差值量化论域的等级数上选用了最简单的等级划分，因此系统具有较好的快速性。

在Rafie等和Vaid等的闭环复苏实验中，使用了羊的非控制性失血模型，不同的是 Vaid等使用3.0%NaCl取代了 Hex溶液。两个实验结果均表明，采用以65 mmHg为复苏终点的低压复苏方法能很快使患者血压到达目标值，而以90 mmHg为复苏终点的正压复苏方法，由于输液速率降低后只能维持在略低于目标值的水平，但正压复苏过程中所用LR溶液的容量，均小于高级生命支持指南中规定的补液容量的两倍，有利于达到限制性补液的目的。另外，通过实验Rafie等也发现采用以65 mmHg为复苏终点的低压复苏方法，动物预后的生存率较低。

1.3 基于专家系统的计算机闭环系统

1.3.1 专家系统

烧伤休克治疗时，一般医生会采用“小时法”为患者调整复苏策略[17]。但前提需要先根据Parkland公式计算得到起始输液速率，如一个40%体表总面积(total body surface area，TBSA)烧伤的病人初始速率应为10 mL/kg/h。在第一小时内以初始速率持续对患者的实施补液后，医生将回顾第一小时内患者的UO，然后根据复苏决策表(见表3)对输液速率进行调整;当再过1 h后，医生会采取同样的步骤，实施输液速率的调节，直到患者UO达到目标值。此时，若将表3作为一个专家利用计算机程序语言将其知识与经验存储于计算机，则能通过计算机模拟一位专业医师制定烧伤患者治疗方案的决策过程，从而建立一个应用于闭环复苏的专家系统。

表3 专家复苏决策表Tab.3 Decision table used for technician controlled resuscitation

1.3.2 基于决策表的PID控制系统

为了提高“小时法”的复苏效率，及时辨识烧伤患者是否处于过复苏或欠复苏，以至于改善患者烧伤的发病率和死亡率。Hoskins等和Salinas等基于“小时法”利用计算机闭环控制技术，改进了原方法中人工UO监测周期过长(1 h)，患者液体复苏响应不灵敏的弊端，而以更加严格有效的控制方式实施液体复苏的管理。

两者设计的PID控制算法基本相同，由于上文已经介绍了PID的控制原理，在此将简述如下。

1)目标值：以 UO为控制参数，设定 UO 1.0～2.0 mL/kg/h为复苏终点或目标值。

2)PID算法：使用比例控制单元计算UO前一小时的测量值与目标值的误差;使用积分控制单元累计历史UO的测量值;使用微分控制单元计算UO的变化率，可得输出u(t)如式(1)所示。

3)由式(1)计算输注速率得

式中，It表示在t时刻的输注速率。

在动物的闭环复苏实验中，Hoskins等和Salinas等通过对PID控制器的参数整定发现，当消除微分控制的作用时，系统将获得最佳的工作性能，因而他们最终选择的是 PI控制器。同时，根据40%TBSA烧伤的羊的复苏结果表明，他们设计的闭环复苏系统相对于传统的人工复苏方法是一种极大的改进，具有更好的精确性、灵敏性和稳定性。但是，该系统是否能够完全改善烧伤患者的预后，仍需进一步开展相关的研究工作。

2 讨论

从以上复苏实验中可知，尽管上述闭环复苏系统采用的控制原理、复苏原则、复苏目标和复苏液体都不尽相同，但在复苏策略的优化方面均优于传统的人工复苏方法。主要表现在：一是对患者实时连续的自动监测能够更快地响应或反馈复苏策略的效果，避免欠复苏或过复苏;二是对输注速率的调节和补液容量的控制做出了有益的调节，有利于患者的复苏治疗;三是对于非控制性失血性休克采用低压复苏方式，可以较好地实现限制性补液的原则。此外，下文将分别讨论上述闭环复苏系统控制性能、早期液体复苏原则和不同复苏目标与标准的差异，但对于复苏液体将不做深入研究。

2.1 闭环复苏系统性能比较

若仅从控制系统的结构、静态特性和动态特性进行比较，则可将闭环复苏系统性能的影响因素和特点描述如表4。考虑到心血管系统的代偿机制，控制器对控制参数(以血压为例)的变化和输液容量的监测都具有时间滞后的特点，因此在不同控制器设计时各个影响因素的调节，将使其控制性能的表现具有一定的制约作用。

表4 闭环复苏系统性能比较Tab.4 Comparison of performance on closedloop resuscitation

从Pearce等的实验来看，CARA系统对目标血压的恢复和故障的诊断排除响应时间相对较快，体现了比例作用的灵敏性，但当接近目标血压后，系统对输注容量的控制作用明显下降，说明在这个阶段微分作用对系统的性能产生了一定的影响。Hoskins等和Salinas等在系统的设计中采取了完全消除微分作用的方式。通过实验数据的对比发现，FCS和决策表在闭环复苏方面表现出了良好的适应性和一致性，但建议应适当地增加分档级数有利于提高系统的稳态精度，尤其是选择正压复苏时，以免补液或复苏不充分。

2.2 正压复苏与低压复苏

一般临床复苏认为，对于失血性休克患者，快速恢复血液动力学指标是首要任务。因此，传统的复苏方法是主张积极快速复苏，并使用正性肌力或血管活性药物以尽快恢复血压。然而，近来大量动物实验及临床研究结果表明，在早期液体治疗中低压(限制)复苏非控制性出血休克效果优于正压(积极)复苏[18]，即在有效止血前，以最少的容量维持机体所能耐受的最低血压，复苏效果将优于正压复苏。在Rafie等和Vaid等的低压复苏和正压复苏实验结论中，尤其体现了闭环复苏在限制性补液方面的优越性能，但是也发现了采用低压复苏时应选择更高的目标值(＞65 mmHg)作为复苏终点，比如Pearce等所选用的70 mmHg。关于低压复苏的复苏终点的选择，有些文献报道的建议是：若无颅脑损伤，收缩压可控制在≤90 mmHg;若有颅脑损伤，为保证脑组织有足够血液灌流，收缩压应控制在100 mmHg 以上[19]，但尚需进一步确证。

2.3 不同的复苏目标与标准

血压是目前临床上用于指导液体复苏治疗最为广泛的生理参数。此外，经典的监测指标还有心脏指数(cardiac index，CI)、CO、动脉血乳酸(arterial blood lactate，ABL)、碱缺失/剩余碱(base deficit/excess，BD/BE)、胃黏膜 pH值等监测指标。近年来研究表明[20-24]，虽然以血压为复苏终点治疗失血性休克患者可以较快的恢复机体的循环血容量，但实际上机体细胞仍然处于缺氧状态，并未获得有效的组织灌注，严重影响患者的预后和存活率。Chaisson等利用CO、骨骼肌血氧饱和度作为复苏目标，但是近红外的无创检测方法在临床上的应用尚存诸多争议。另外，考虑到ABL和BD/BE反映的是机体全身的组织灌流情况，不能完全反映每个器官血管床的血流情况。胃黏膜为休克缺氧最早累及的器官，也是复苏后最后恢复的器官，监测其p H值能更好的反映组织灌流和氧供，但胃黏膜pH值的检测方法在临床应用中却具有一定局限性。因此，一方面很多学者强调监测微循环和组织灌注的重要性;另一方面在休克监测方面也提出了一些新的监测指标和复苏标准。比如，Weil等[25]和 Baron等[26]提出了使用较易检测的舌下二氧化碳分压(sublingual partial pressure of CO2，PslCO2)取代胃黏膜p H值的监测。但最新的研究报道认为在休克监测和指导复苏中口腔黏膜二氧化碳分压(buccal mueasal partial pressure of CO2，PbuCO2)与 PslCO2比较将更具有应用前景[27-29]。

综上所述，闭环复苏技术设计的最终目的即是以最有效的方式(最少的液体、最佳的预后)达到预期的复苏终点。目前尽管在大量的动物研究中已证实了闭环复苏在液体管理方面的优越性，但是尚未有充分的数据说明闭环复苏技术在改善患者预后和提高存活率方面的效用。究其原因，一是由于目前生理信号实时检测手段的局限性[30-31]，严重制约了有效指导复苏生理参数的选择范围。二是由于人机自我液体平衡机制的影响，难以精确地为失血性休克的治疗建立科学的模型[32-33]，以实现患者失血或复苏状态的实时辨识和评估，为闭环控制提供有效地循证医学决策的依据。三是由于无论基于PID控制器、FC和决策表的闭环复苏系统都未具有兼顾恢复循环血容量和改善组织灌注的复苏决策能力[34-36]，无法确保闭环复苏对休克患者预后的良好效用。以上三点问题共同影响了闭环复苏技术在失血性休克临床治疗中的应用。

3 展望

失血性休克多发于自然灾害和重大事故等的救援现场，大多数患者在实施院前急救期间呈非控制性失血性休克，因此在患者救治的“黄金小时”内实施及时有效的液体复苏将具有非常重要的意义。然而，模糊控制、决策支持等闭环控制技术在危重患者的呼吸和药品管理方面已经得到了广泛的应用[37-38]，但在液体管理方面尚未有明确的临床应用报道。基于对以上闭环复苏技术存在的几点问题的分析，一方面若选择适于闭环复苏过程中微循环和组织灌注监测的生理参数辅助血压指导复苏，比如PbuCO2，可能将促使其在复苏效率上取得更好的效果。另一方面，若利用准确的休克辨识模型和具有自适应的智能控制技术，可能将从根本上优化其复苏策略，达到改善患者的预后的目的。因此，相信结合现代液体复苏理论与智能控制理论对闭环复苏技术进行更深入的研究，将促使其逐渐在临床应用中得到推广，并最终能够在失血性休克现场救治、院前急救和院内治疗中的发挥重要的作用。

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