心钠素、血管紧张素Ⅱ与急性脑梗死的关系

邓 勇，杜艳华，李 连，叶恒泰，肖 瑶

脑梗死作为中老年人常患的疾病之一，具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点。正是因为脑梗死的这些特点，给患者本人、家庭、以及社会都带来了沉重的负担，因此对脑梗死做到早发现、早诊断、早治疗具有重大的意义。心钠素和血管紧张素Ⅱ自发现以来，对它们的研究主要集中在心血管领域，但是越来越多的研究表明它们与脑血管疾病的发生也有着重要的联系。

迄今为止，对于心钠素、血管紧张素Ⅱ与心血管系统以及肾脏间关系的研究已经较为深入，但是对心钠素、血管紧张素Ⅱ与中枢神经系统的关系的研究则落后于前者。近些年，国内外关于心钠素、血管紧张素Ⅱ与脑血管疾病的相关性研究已经逐步展开。但是相关的理论还不完善，且存在着诸多的争议之处，因此需要进一步地进行研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月～2011年2月间在我院神经内科住院的急性脑梗死患者60例，患者平均年龄为63.3±7.2岁;选择同期在我院健康体检且排除了急性脑梗死的患者58例，患者平均年龄为62.5±8.1岁，与前者相比差异无统计学意义(P＞0.05)。所选择的急性脑梗死患者符合以下标准:(1)入选标准:所有的急性脑梗死患者均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准，并均经MR检查证实;均为首次发病且发病时间在24h以内;年龄不限。(2)排除标准:除外急慢性心功能不全、心肌缺血、心肌病、心律失常、急性心肌梗死;原发性醛固酮增多症、双侧肾上腺增生、继发性醛固酮增多症、肾血管性高血压、17-α-羟化酶缺乏、体位性高血压、肝肾功能不全、恶性肿瘤等。选择同期在我院健康体检，并经MR检查排除了急性脑梗死的患者，同时需除外以下疾病:急慢性心功能不全、心肌缺血、心肌病、心律失常、急性心肌梗死;原发性醛固酮增多症、双侧肾上腺增生、继发性醛固酮增多症、肾血管性高血压、17-α-羟化酶缺乏、体位性高血压、肝肾功能不全、恶性肿瘤等。

1.2 实验材料及检验原理 ANP测定试剂盒和血管紧张素Ⅱ测定试剂盒来自广东虹业抗体科技公司;TZD-CL-200E型化学发光免疫分析仪来自厦门天众达公司;振荡混匀器、水浴恒温箱(37℃ ±1℃)、计时器、加样器、无纸屑吸水纸、新鲜的去离子水、一次性手套及吸头。其中试剂盒中的主要成分为微孔板(包被有ANP抗体或ANGⅡ抗体的乳白色不透明聚苯乙烯板条)、浓缩洗涤液(主要成分为20mmol/L pH7.4 的 Tris/HCL，含0.1%的 Tween-20)、ANP或血管紧张素Ⅱ抗体、酶标抗体(主要成分为抗Ig G-HRP)、底物A液(主要成分为10mmol/L的鲁米诺和发光增强剂)、底物B液(主要成分为0.1%H2O2)、标准品(为化学合成的心钠素及血管紧张素Ⅱ抗原，纯度分别为≥98%和≥95%)。本实验所采用的试剂盒采用夹心法，定量测定血清ANP和ANGⅡ的水平，将特异性抗体吸附到固相载体上，再加上含有ANP抗体(或ANGⅡ抗体)和酶标抗体与血清样品中的ANP(或ANGⅡ)反应，并通过酶的底物用化学发光仪测定各孔的发光强度，发光的强度随ANP(或ANGⅡ)浓度的升高而逐渐上升。所以通过不同浓度的标准品绘制标准曲线可以快速定量检测血清中ANP或ANGⅡ的浓度。

1.3 实验方法 抽取急性脑梗死患者发病48h以内的早晨6点30分到7点30分之间的空腹肘静脉血3ml，分离血清后将血清样本在2℃ ～8℃的冰箱中放置1w，将1w中收集的所有患者血清用增强发光法进行测定。

2 结果

各组血清中心钠素和血管紧张素Ⅱ的水平分别为:脑梗死组 273.61 ±6.02pg/ml、127.35 ±3.63pg/ml;对照组 58.06 ± 4.27pg/ml、57.85 ± 3.08pg/ml。在脑梗死组中，脑梗死合并高血压患者心钠素和血管紧张素Ⅱ的水平分别为277.62 ±6.39pg/ml、134.47 ±4.13pg/ml;单纯脑梗死组分别为 269.60 ±5.66pg/ml、120.24 ±3.13pg/ml。各组间数据比较如下。

2.1 我们对脑梗死组和对照组间的心钠素和血管紧张素Ⅱ水平进行比较，结果发现:脑梗死组血清心钠素的水平高于对照组，且差异有统计学意义(P＜0.01);脑梗死组血清血管紧张素Ⅱ的水平高于对照组，且差异有统计学意义(P＜0.01)。脑梗死组与对照组之间ANP和ANGⅡ的比较(见表1)。

2.2 我们对脑梗死合并高血压组和单纯脑梗死组间的心钠素和血管紧张素Ⅱ的水平进行比较，结果发现:脑梗死合并高血压组的心钠素水平高于单纯脑梗死组，但差异无统计学意义(P＞0.05);脑梗死合并高血压组的血管紧张素Ⅱ水平高于单纯脑梗死组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。脑梗死合并高血压组与单纯脑梗死组之间ANP和ANGⅡ的比较(见表2)。

表1 两组患者ANP和ANGⅡ的比较

表2 两组患者ANP和ANGⅡ的比较

3 讨论

近年来国内外关于心钠素、血管紧张素Ⅱ与脑血管疾病的相关性研究已经逐步展开，但是这方面的理论还不完善，需要我们进一步的研究。因此本实验将心钠素和血管紧张素Ⅱ作为研究对象，意在探讨心钠素和血管紧张素Ⅱ与急性脑梗死的关系。

本实验研究发现，在脑梗死患者的急性期，血心钠素的水平显著上升，这与Rubattu的研究结果［1］是一致的。其原因可能是在脑梗死的急性期，由于人体的应激反应以及血管内皮细胞释放内皮素引起的血管收缩和脑梗死周围组织水肿引起的颅内压升高，使得心房肌张力增高，从而引起心房释放心钠素增多。

有学者认为急性脑梗死患者体内心钠素的升高是一种机体的自我保护机制。在人体内，ANP主要通过与受体结合后的多种信息传递途径［2～4］产生生物学效应。急性脑梗死发生后，在中枢神经系统，脑组织心钠素的水平上升，升高的心钠素抑制下丘脑视上核和室旁核分泌AVP，从而减轻脑组织水肿的程度;在外周，心房分泌的心钠素作用于肾脏［5，6］，具有强大的利钠、利尿作用，促进体内液体的排出，有利于减轻脑水肿;此外，心钠素还作为中枢神经系统的一种重要的神经递质或调质［7］而发挥作用。

本实验研究还发现，在脑梗死的急性期，血清血管紧张素Ⅱ的水平显著上升［8］，这与 Schrader J［9］的研究结果是一致的。其原因可能是:(1)人在发生脑梗死后处于应激状态下，交感神经系统兴奋刺激肾素-血管紧张素系统，从而使外周血中血管紧张素Ⅱ的水平升高;(2)当梗死发生在下丘脑视旁核和视上核的大细胞部、穹窿周区、穹窿下区、海马、杏仁核和小脑等部位时，血管紧张素Ⅱ浓度变化的幅度更为显著。在脑梗死的急性期，除心房组织分泌心钠素增多外，现在也有学者的研究发现梗死区的脑组织也可以分泌心钠素。其机制可能是急性脑梗死时血脑屏障常会受到不同程度的破坏，因此脑组织释放入血及脑脊液的血管紧张素Ⅱ增多。

Inaba S的研究认为，在脑梗死的急性期，人体内升高的血管紧张素Ⅱ会加重脑缺血组织的损伤。其机制主要有氧化应激反应的增强、对AT1受体的激活以及脑血流显著降低［10］。大脑缺血会加剧氧化应激［11］，其可能机制是ANGⅡ通过AT1受体增强了NADPH氧化酶的活性，刺激了包括超氧负离子在内的活性氧族的生成［12～14］。Sean P的研究发现血管紧张素Ⅱ可以通过超氧化物造成的氧化应激［15］和损伤脑血管的内皮细胞来介导脑微血管的机能异常。急性脑梗死发生后，激活的AT1受体会使得脑组织易受缺血的损害［16］，阻断AT1受体有助于脑缺血组织的恢复，其机制可能是AT1受体被阻断后会产生抗细胞凋亡的作用以及抑制组织缺血后炎症反应的发生［17］。脑梗死患者的急性期，体内升高的血管紧张素Ⅱ会加重脑缺血组织的损伤，但是阻断AT1受体会有助于脑缺血组织的恢复，因此我们推测:对临床上血管紧张素Ⅱ高于参考值范围的急性脑梗死患者给予AT1受体拮抗剂可能会有助于患者脑缺血组织的恢复，当然这还需要进一步的研究证实。

我们的研究发现，在脑梗死患者的急性期，血心钠素和血管紧张素Ⅱ的水平均显著升高，这一结果提示血心钠素和血管紧张素Ⅱ的升高与急性脑梗死的发生密切相关，这两个指标或许可以为临床医生判断患者病情发展以及预后提供有益的帮助。但是目前我们研究的仅是发病48h以内的血心钠素和血管紧张素Ⅱ的变化。下一步我们准备在急性脑梗死患者的急性病程中动态观察心钠素和血管紧张素Ⅱ的变化，探讨这两者的动态变化与病情的发展及临床治疗效果间的关系。

［1］Rubattu S，Stanzione R，Angelantonio ED，et al.Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans［J］.Stroke，2004，35(4):814-818.

［2］Sara N，Tanaka Y，Suzuki S，et al.Effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker on atrial natriuretic peptide［J］.Cite J，2003，67(12):1053-1058.

［3］Sengenes C，Zakaroff-Girard A，Moulin A，et al.Natriuretie peptidedependent lipolysis in fat cells is a primate specificity［J］.Am J Physiol Regul Integr Cornp Physiol，2002，283(1):257-265.

［4］Klinger JR，Pietras L，Warburton R，et al.Reduced oxygen tension increases atrial natriuretic peptide release from atrial cardiocytes［J］.Exp Bio Med，2001，226(9):847-853.

［5］Hamad AM，Clayton A，Islam B，et al.Guanylyl cyclases，nitric oxide，natriuretic peptides，and airway smooth muscle function［J］.AJP Lung Physiol，2003，285(5):973-983.

［6］Wang TJ，LarsonG，Levy D，et al.Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels 13［J］.Circulation，2004，109(5):594-600.

［7］Melo LG，Steihelper ME，Pang SC，et al.ANP in regulation of arterial pressure and fluid-electrolyte balance:lessons from genetic mouse models［J］.Physiol Genomic，2000，3(1):45-58.

［8］Walther T，Olah L，Hortnag H，et al.Ischemic injury in experimental stroke depends on angiotensin II［J］.Faseb J，2002，16(2):169-176.

［9］Schrader J，Kulschewski A，Dendorfer A.Inhibition of the renin-angiotensin system and the prevention of stroke［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2007，7(1):25-37.

［10］Inaba S，Iwai M，Tomono Y，et al.Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human renin and human angiotensinogen genes［J］.Stroke，2009，40(2):597-603.

［11］Lerouet D，Beray-Berthat V，Palmier B，et al.Changes in oxidative stress，iNOS activity and neutrophil infiltration in severe transient focal cerebral ischemia in rats［J］.Brain Res，2002，958:166-175.

［12］Friberg H，Wieloch T，Castilho RF.Mitochondrial oxidative stress after global brain ischemia in rats［J］.Neurosci Lett，2002，334:111-114.

［13］Privratsky JR，Wold LE，Sowers JR，et al.AT1 blockade prevents glucoseinduced cardiac dysfunction in ventricular myocytes:role of the AT1 receptor and NADPH oxidase［J］.Hypertension，2003，42:206-212.

［14］Chabrashvili T，Kitiyakara C，Blau J，et al.Effects of ANG II type 1 and 2 receptors on oxidative stress，renal NADPH oxidase，and SOD expression［J］.Am J Physiol，2003，285:117-124.

［15］Didion SP，Farad FM.Angiotensin II produces superoxide-mediated impairment of endothelial function in cerebral arterioles［J］.Stroke，2003，34(8):2038-2042.

［16］Saavedra JM.Emerging features of brain angiotensin receptors［J］.Regul Pept，1999，85:31-45.

［17］Wright JW，Reichert JR，Davis CJ，et al.Neural plasticity and the brain renin-angiotensin system［J］.Neurosci Biobehav Rev，2002，26:529-552.