一氧化碳中毒迟发性脑病高压氧治疗剂量与疗效

张红霞，刘亚玲，于秋红，薛连璧

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACOP)患者经救治清醒后，部分患者经过2～60 d的“假愈期”再次出现以认知、运动和精神功能障碍为主要临床表现的迟发性神经精神疾病，称为一氧化碳中毒迟发性脑病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning,DEACMP)[1]。由于缺乏统一的诊断标准，其发病率文献上报道差异很大，占ACIO患者的3%～46%[1-2]。该病影像学上主要表现为大脑半球中心半卵圆区、侧脑室旁弥漫的白质脱髓鞘及结构破坏，确切的发病机制尚未阐明[3-4]。目前，国内外医务界普遍认为高压氧治疗(hyperbaric oxygen treatment,HBOT)是救治ACOP的重要手段。也有文献报道，ACOP患者急性期HBOT可以有效预防DEACMP的发生，但对HBOT DEACMP的疗效尚不明确[1,5]。分析国内外相关文献，并结合我们多年对DEACMP临床治疗的实践，我们发现DEACMP HBOT剂量学方面研究滞后是影响其疗效评估的重要原因之一。2008年1月～2011年6月期间我们对DEACMP患者HBOT剂量与疗效的关系进行前瞻性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年1月～2011年6月本院收治DEACMP患者68例，其中男性38例，女性30例；年龄23～83岁，平均(56.20±13.02)岁。入选标准：①发病前3个月内有明确的ACOP病史；②具有明确的中毒-恢复-再发病的“假愈期”特征；③临床出现典型的无动性缄默、认知功能障碍、行动迟缓、身体僵硬或运动障碍等典型神经精神症状和体征；④脑MRI+Flair影像证实出现典型的大脑半球中心半卵圆区及侧脑室旁弥漫的脱髓鞘改变；⑤MMSE评分＜20分；⑥发病1周内到我院就诊。排除标准：①既往有明确的心脑血管疾病、心律失常等病史；②既往有其他神经精神疾病病史；③既往有吸毒及其他药物滥用史；④既往有恶性肿瘤病及放疗、化疗史；⑤各种原因不能配合完成治疗和资料采集。

将符合上述标准的患者分成两组：①HBOT 30次组(n=30)：其中男性15例，女性15例；年龄(54.93±12.42)岁；昏迷时间(9.43±6.35)h；发病间期(23.83±5.50)d；②HBOT 60次组(n=38)：其中男性22例，女性16例；年龄(58.18±12.15)岁；昏迷时间(7.76±3.32)h；发病间期(23.26±4.84)d。两组性别、年龄、昏迷时间、发病间期无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 HBOT 所有患者均采用国产高压空气舱治疗，2 ATA，升压30 min－稳压60 min－减压30 min，稳压时采用无重复式吸氧面罩吸纯氧的治疗方案，1次/d，6 d/周，周日休息。30次HBOT组采用连续HBOT 30次；60次HBOT组采用连续HBOT 60次，部分患者持续治疗60～100次。

1.2.2 药物治疗 所有患者均采用0.9%盐水+金钠多(银杏叶制剂)87.5 mg，静脉输入，每天1次，15 d为1个疗程，间隔1周，连续输用2个疗程；

1.2.3 日常护理及康复训练 鼓励家属给患者进行力所能及的被动或主动肢体功能活动，加强生活护理，确保营养摄入和起居安全，具体内容无特殊要求。

1.3 疗效观察

1.3.1 神经心理学检测 采用简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)，分别对患者HBOT前、HBOT后35 d和70 d时(相当于完成HBOT 30次和60次时)的定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力、语言能力和图案复制能力进行全面检测。检测得分从最低0分到最高30分，得分越高表示患者智能精神状态越好。其中：0～9分表示患者严重痴呆；10～19分表示患者中度痴呆；20～23分表示患者轻度痴呆；24～27分表示轻微认知障碍；27～30分表示正常。

1.3.2 神经影像检查 所有入组患者分别于HBOT前、30次后、60次后部分患者6个月和1年时进行脑部核磁共振检查。核磁共振机器采用Siemens Trio Tim 3.0 TMR超导磁共振扫描仪，32通道头相控阵线圈，扫描层厚5 mm，层间距1.5 mm，共24层，激励次数1，FOV 24 cm，扫描序列包括平扫轴位T1WI，TR/TE 2000 ms/9.8 ms，矩阵512 × 432；轴位T2WI，TR/TE 4500 ms/84 ms，矩阵384×324；轴位液体衰减反转恢复序列T2W Flair，TR/TE 8000 ms/94 ms,矩阵256×224。

1.4 统计学分析 使用SPSS 16.0统计软件对两组患者HBOT前、30次及60次时的MMSE评分计量资料进行单因素方差分析，并行两组之间独立样本t检验；对各组自身治疗前后及不同时间点进行配对t检验。

2 结果

2.1 MMSE评分 两组治疗前评分无显著性差异(P＞0.05)，且明显低于正常值(P＜0.01)。治疗后35 d，两组评分均较治疗前明显升高(P＜0.01)，HBOT 30次组评分高于60次组(P=0.05)；治疗后70 d，两组评分均较治疗前明显升高(P＜0.01)，HBOT 60次组评分显著高于30次组(P＜0.001)，所有患者MMSE评分均＞27分，达到正常水平。见表1。

表1 两组MMSE评分

2.2 影像学结果 两组患者HBOT前脑核磁T2和Flair影像上均表现为大脑半球半卵圆区、脑室旁脑白质对称性弥漫性高密度信号，其中有19例表现双侧底节区对称性的坏死。第35天时上述影像高密度信号大多数病例改变不明显；第70天时两组患者核磁Flair和T2影像上述高密度区均较各组HBOT前明显缩小，密度降低。

结合临床MMSE评测分析发现，即使患者临床症状明显改善，MMSE评分基本恢复到正常水平，影像学的异常仍很明显。这种异常信号经过随后的继续治疗，在6个月和1年时，可观察到显著改善。但对于大多数患者来说，这种异常信号难以完全消失，且随着时间的推移，会表现出不同程度的脑萎缩迹象，尤其以老年人为更为显著。见图1、图2。

3 讨论

DEACMP患者经连续HBOT 30次和60次后MMSE评分均较HBOT前显著改善。说明HBOT DEACMP是有效的；但连续HBOT 60次组的疗效明显好于HBOT组，说明在DEACMP发病早期给予足够剂量的HBOT可有效改善DEACMP患者临床症状。氧是一种最天然的药物，利用它来治疗疾病时剂量的使用与其所获得的疗效密切相关。有报道HBOT对DEACMP有效[6]，但报道中无论是患者HBOT次数，还是完成这些治疗的时间范围都差异很大，其所得出的患者预后情况值得商榷。本试验入组患者HBOT前MMSE评分为均属重度痴呆患者。经连续60次HBOT后所有患者MMSE评分基本达到正常人水平，这一结果与我们多年的临床实践也是一致的。我们还发现，有些DEACMP患者发病后来我院首诊时，经过临床检查、MMSE评分和影像学检查等综合评估，我们认为经60次HBOT可基本恢复的患者，由于种种原因到当地医院治疗2～3个月后再来我院就诊时病情恶化或无明显改善，分析原因，除与HBOT不规范和剂量方案不足外，还与错误的使用其他药物，如滥用神经精神药物治疗有关。

DEACMP患者脑部核磁Flair影像学改变基本反映了患者脑部损伤的程度，但与临床症认知功能的MMSE评分比较相对滞后。影像学还显示，大多数患者即使临床MMSE检测完全正常，影像学改变虽也有明显好转，但仍会有明显的残留。这种残留1年以后虽还会有所改善，但最终很难完全消失。

DEACMP是一氧化碳中毒后最常见的神经精神系统并发症，临床症状复杂多样，性质严重，致残率高。虽有文献报导ACOP早期HBOT可以有效的降低DEACMP的发病率，HBOT是一氧化碳中毒惟一有效的手段[7]。但对于DEACMP发生后再进行HBOT是否有效仍存争议[6]。究其原因，可能与缺少该病的统一诊断标准，且HBOT压力、剂量的不同，使疗效的评估差异很大。本研究证实，HBOT对DEACMP具有显著疗效，治疗剂量应以2 ATA压力，连续60次以上效果最为显著。其作用机制还不明确。有文献显示白质脱髓鞘的再生，首先需要吞噬细胞有效地清除破损髓鞘残留的鞘磷脂，因为这些残留物中可能含有抑制髓鞘再生的物质[8]。吞噬细胞的这种吞噬和清除过程需要耗费大量的氧气，又称为“氧爆发”。可能足够剂量的HBOT为吞噬细胞有效清除这些髓鞘残留物质创造了条件，促进了髓鞘再生。这一观点还有待进一步实验证实。

[1]Weaver LK.Carbon monoxide poisoning[J].N Engl J Med,2009,360(12):1217-1225.

[2]Thom SR,Taber RL,Mendiguren II,et al.Delayed neuropsychologic sequelae after carbon monoxide poisoning:prevention by treatment with hyperbaric oxygen[J].Ann Emerg Med,1995,25(4):474-480.

[3]Kim JH,Chang KH,Song IC,et al.Delayed encephalopathy of acute carbon monoxide intoxication:diffusivity of cerebral white matter lesions[J].AJNR,2003,24(8):1592-1597.

[4]Hsiao CL,Kuo HC,Huang CC.Delayed encephalopathy after carbon monoxide Intoxication long-term prognosis and correlation of clinical manifestations and neuroimages[J].Acta Neurol Taiwan,2004,13(2):64-70.

[5]Weaver LK,Hopkins RO,Chan KJ,et al.Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning[J].N Engl J Med,2002,347(14):1057-1067.

[6]Hu HJ,Pan XW,Wan Y,et al.Factors affecting the prognosis of patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Am J Emerg Med,2011,29(3):261-264.

[7]Thom SR.Carbon monoxide pathophysiology and treatment[M].//Neuman TS,Thom SR.Physiology and Medicine of Hyperbaric Oxygen Therapy.Philadelphia:Saunders Elsevier,2008:321-347.

[8]方依卡.中枢神经系统髓鞘再生的生物学机制[J].临床医学工程,2010,17(3):154-155.