头孢哌酮/舒巴坦在急性冠脉综合征患者中使用的合理性分析

惠红岩，陈 明，张 强（新乡医学院第一附属医院药剂科，卫辉市 453100）

头孢哌酮/舒巴坦是第3代头孢菌素与酶抑制剂组成复方制剂，舒巴坦与头孢哌酮具有良好的药动学同步性，从而使广谱抗菌剂头孢哌酮抗菌作用明显增强[1]。随着临床的广泛应用，有关该药引起血小板减少症、凝血时间延长的个案报道屡见不鲜。根据循证医学证据，急性冠脉综合征患者采用强化抗凝治疗[2]（阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷片及低分子肝素注射液），可显著降低死亡率和并发症的发生率，同时却显著增加有临床意义的出血事件的危险性[3]。那么，在急性冠脉综合征患者需要行抗感染治疗时，选择头孢哌酮/舒巴坦的安全性如何？是否会进一步增加患者出血的风险呢？本文就此作一讨论，为急性冠脉综合征患者临床合理使用抗感染药物提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 国内文献回顾性分析

1.1.1 纳入符合以下条件的文献：①必须是公开发表的文章；②研究类型为临床个案报道；③研究内容包括头孢菌素类药物诱发血小板减少症、凝血时间延长的内容。排除综述或总结涉及此研究的文献。

1.1.2 检索中国知识资源总库（CNKI1994－2011年）：检索词为：头孢、血小板减少、凝血时间延长。

1.2 查阅我院急性冠脉综合征患者病历

查阅2011年1－7月心内科所有急性冠脉综合征患者（未行抗感染治疗的除外）的病历241份，汇总其使用抗菌药物的情况。

2 结果及分析

2.1 检索结果

共检索到74篇相关文献，其中纳入本研究的文献有45篇。头孢哌酮/舒巴坦的报道有28篇，52例；其他10种头孢菌素类药如头孢拉定、头孢唑林共有17篇，35例，具体情况见表1。

表1 头孢菌素类药致血小板减少/凝血时间延长的例数（CNK I 1994－2011年）Tab 1 Casenumber of cephalosporin drug inducing thrombocytopenia and prolonged coagulation time（CNK I1994－2011）

从表1可见，在所有头孢菌素类药致血小板减少/凝血时间延长的报道中，头孢哌酮/舒巴坦的例数最多。这一结果可以从某一方面反映出头孢哌酮/舒巴坦是头孢菌素类药中致出血倾向最高的药物。

2.2 病历查阅结果

241例急性冠脉综合征患者使用抗菌药物的情况见表2。

表2 241例抗菌药物使用种类分布情况Tab 2 Speciesdistribution ofantibacterialdrugs in 241 cases

从表2可见，241例患者中，使用头孢哌酮/舒巴坦者175例，氨曲南38例，左氧氟沙星28例。头孢哌酮/舒巴坦的使用比例高达72.61%。

因所查阅病历中，241例患者均使用了抗血小板及抗凝药，抗凝药低分子肝素钙注射液的使用疗程仅为5～7 d。这些药物本身有引起血小板计数减少的副作用，而加用抗菌药物的时机各异，没有统一的标准评判导致血小板计数改变的因素究竟是来自抗栓药物的副作用抑或抗菌药物的副作用，故本文未纳入血常规数据进行比较分析。

3 讨论

3.1 头孢哌酮/舒巴坦易致出血倾向的机制

血小板减少症和凝血功能障碍可能是头孢菌素不良反应中最严重的一种血液系统不良反应[4]。本文的文献检索结果表明头孢哌酮/舒巴坦是头孢菌素类药中致出血倾向最高的药物。头孢哌酮/舒巴坦比其他头孢菌素类更易引起血小板减少和凝血功能障碍的机制有以下3方面原因：（1）头孢哌酮结构中有N-甲基硫化四氮唑，在体内代谢需要消耗维生素K，干扰维生素K的循环，阻碍凝血酶原合成，扰乱凝血机制而致明显的出血倾向；（2）头孢哌酮主要经胆汁排泄，更易引起肠道菌群紊乱，影响维生素K的生成及吸收，从而导致维生素K反应性低凝血酶原血症；（3）头孢哌酮7位C原子的取代基为—COOH，与二磷酸腺苷（ADP）受体竞争性结合血小板膜受体，阻碍血小板的聚集（这一作用与氯吡格雷的抗血小板作用机制相同）。另外，该药作为免疫介导物，可能引起免疫性血小板减少症，往往引起急性出血。

3.2 急性冠脉综合征患者为出血的高危人群

急性冠脉综合征患者采用阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板治疗可以强化对血小板聚集的抑制，增强抗栓效果，但同时会增加出血的风险[4]。不仅如此，联合抗凝、抗血小板优于单纯抗血小板治疗，但联合抗栓同时也导致出血风险尤其是胃肠道出血风险的明显增加。目前临床上对急性冠脉综合征住院患者普遍采用在双重抗血小板基础上联合低分子肝素注射液5～7 d。

阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、低分子肝素钙注射液三者均有引起出血的不良反应，需要定期检测血常规及必要时测定血浆抗Ⅹa因子活性，若血小板计数明显降低到正常值的30%～50%时应停药。这3种药物联合使用使急性冠脉综合征患者成为有出血倾向的高危人群。

不仅如此，随着患者年龄的增长，头孢哌酮/舒巴坦钠引发药品不良反应的比率上升，发生的危重程度最重[5]。急性冠脉综合征患者往往合并有高龄、心力衰竭伴有的营养状况差、肝肾功能不全等使用头孢哌酮/舒巴坦引起血小板减少症的高危因素[6]。所以，急性冠脉综合征患者需要抗感染治疗时，考虑头孢菌素类药时要慎用头孢哌酮/舒巴坦。

3.3 急性冠脉综合征患者抗菌药物的选择

头孢菌素类药抗菌作用强、毒性低、临床疗效显著、过敏反应发生率低于青霉素类药，临床使用广泛。在抗菌药物中占有十分重要的地位。急性冠脉综合征患者应该如何安全地使用该类药呢?

除了头孢哌酮/舒巴坦，同样含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的头孢菌素，如拉氧头孢、头孢孟多等，使用中也要关注有无出血倾向。尤其是拉氧头孢，据美国食品与药物管理局（FDA）提供的1981－1987年期间使用第3代头孢菌素导致胃肠道出血的病例报告发现，拉氧头孢引起出血的病例数较多[7]（共216例）。近年拉氧头孢在临床的使用较少，出血的报道也相应减少，笔者所作的检索中未发现拉氧头孢相关的个案报道。而头孢孟多是这几年刚刚应用于临床的抗菌药物，其出血副作用有待临床使用过程中进一步地去发现。

头孢曲松和头孢哌酮/舒巴坦一样，经由肠道排泄，对肠道菌群的抑制作用较强，影响维生素K的生成。理论上也容易导致凝血因子合成障碍的出血倾向，但笔者所检索的个案报道中不支持这一理论推导。临床实践证实了其使用的安全性。

总之，作为一名经过卫生部临床药师培训的心血管临床药师，有义务为临床医师提供合理的治疗方案，提高药物治疗的安全性和有效性，发挥临床药师应有的作用。急性冠脉综合征患者在头孢菌素类抗生素的选择中，头孢唑肟、头孢曲松等是对血小板、凝血功能影响相对较小的药物。我院目前头孢哌酮/舒巴坦在急性冠脉综合征患者中的使用比例高达72.61%，笔者已经与临床医师进行了有效沟通：对于药敏试验结果提示确有必要使用头孢哌酮/舒巴坦的患者，每5天做1次血小板计数及凝血时间监测，以确保使用头孢哌酮/舒巴坦的安全性。

[1]吕夕祥，王向荣.注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（2∶1）治疗下呼吸道感染的临床观察[J].中外医疗，2008，27（12）：41.

[2]赵水平，胡大一.心血管病诊疗指南解读[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2009：202-237.

[3]杜兰芳.ACCF/ACG/AHA2008降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识[J].心血管病学进展，2009，30（1）：2.

[4]Bhatt DL.Role of antiplatelet therapy across the spectrum of patientsw ith coronary artery disease[J].Am JCardiol，2009，103（3 Suppl）：11.

[5]周 群.注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠不良反应文献分析[J].中国药房，2010，21（22）：2 093.

[6]李 颖，胡永芳，彭芳辰.头孢哌酮/舒巴坦引起血小板减少症的循证分析[J].中国药学杂志，2009，44（24）：1 938.

[7]陈 昀，沈志祥.头孢类抗生素的血液学毒性反应[J].临床内科杂志，2003，20（9）：455.