抗凝药奥米沙班

血管内血栓形成是心肌梗死和不稳定型心绞痛等疾病发生的关键因素，在血栓形成过程中，凝血因子Xa(FXa)发挥着重要作用。FXa抑制剂作为一种新型抗凝药，近年来受到了广泛关注，各大制药企业均在致力于该类药物的研发。赛诺菲－安万特(Sanofi-Aventis)公司研制的抗凝药奥米沙班(通用名:otamixaban，代号:FXV-673)为一种直接FXa抑制剂，起效迅速，半衰期短。临床研究显示，与普通肝素(UFH)相比，本品不会增加正在接受非紧急经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者严重或轻度出血的风险;与UFH相比，本品可显著降低非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者死亡、心肌梗死和严重复发的局部缺血事件发生率，且未见严重或轻度出血发生。目前，一项对本品治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者疗效进行评价的Ⅲ期临床研究正在进行中。

本品化学结构式:

药动学研究 一项有119名稳定型冠状动脉疾病患者［50%受试者存在轻度肾损伤(肌酐清除率为45～80 mL·min－1)］参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究对奥米沙班的药动学参数进行了评价。研究中奥米沙班各剂量组给药方案为，组A:15 μg·kg－1(静脉推注，1 min 推完)、50 μg·kg－1·h－1(静脉滴注，24 h 滴完);组 B:30 μg·kg－1(静脉推注，1 min 推完)、100 μg·kg－1·h－1(静脉滴注，24 h 滴完);组 C:45 μg·kg－1(静脉推注，1 min 推完)、125 μg·kg－1·h－1(静脉滴注，24 h 滴完);组 D:60 μg·kg－1(静脉推注，1 min 推完)、150 μg·kg－1·h－1(静脉滴注，24 h滴完)。结果，静滴结束时，各用药组受试者的奥米沙班血药浓度分别为(85±11)、(252 ±53)、(458 ±118)和(635 ±177)μg·L－1，AUC分别为(2437±258)、(6476±1194)、(12007±2840)和(15674 ±3329)μg·h·L－1，稳态分布容积(Vss)分别为(168±63)、(99±21)、(76±26)和(57±9)L·kg－1，总清除率(CL)分别为(0.50 ±0.06)、(0.39±0.08)、(0.27±0.06)和(0.24±0.05)L·kg－1·h－1。静滴结束后 0.5 和 2 h 时，本品血药浓度分别降至其静滴结束时的50%和25%，12 h时，各组血药浓度均接近于定量限水平(约1 μg·L－1)，提示本品可以多相方式迅速消除。值得一提的是，轻度肾损伤对本品的系统清除率无明显影响。

安全性研究 上述有119名稳定型冠状动脉疾病患者参加的研究也对奥米沙班的安全性进行了考察。研究中未出现严重不良反应、死亡或因不良反应退出研究的情况。根据心肌梗死溶栓治疗血流分级标准，受试者未出现严重或轻度出血;各用药组无显著意义出血事件(insignificant bleeding)的发生率分别为35%、65%、75%和79%，安慰剂组为23%。最常见出血事件包括口腔瘀斑(安慰剂组和组A～组D分别报告了1、1、1、2和3例)、牙龈出血(安慰剂组和组A～组D分别报告了0、1、3、0和3例)以及注射部位出血。所有发生口腔瘀斑或(和)牙龈出血的受试者接受阿司匹林治疗。此外，心电图检测结果及其他实验室检测指标均未见明显异常。

临床研究 上述有119名稳定型冠状动脉疾病患者参加的研究也评价了奥米沙班的疗效。研究中对本品的凝血时间，包括活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)、稀释凝血酶原时间(dilute prothrombin time，dPT)和鲁塞尔蝰蛇毒诱发凝血的时间(Russell＇s viper venom induced clotting time，RVVT)，以及国际标准化比值(international normalized ratio，INR)进行了测定。结果，在本品开始给药后3 min就能检测到本品的抗FXa活性和抗凝活性，且在整个给药过程中持续存在。静脉滴注完毕时奥米沙班组受试者的RVVT、dPT、aPTT和INR与治疗前的比值分别为1.7～4.4、1.29～3.15、1.19～2.11和0.94～1.70(安慰剂组受试者上述指标治疗前后的比值分别为1.15、0.98、0.94和0.94)。停药后6 h内，受试者凝血时间迅速缩短至治疗前水平。

一项名为SEPIA-PCI、共947名即将接受非紧急PCI的患者参加的多中心、随机、平行、双盲、剂量递增的Ⅱ期临床研究对奥米沙班和UFH的抗凝效果及安全性进行了评价。受试者在行非紧急PCI前，随机分为奥米沙班A～E组和UFH组。奥米沙班各剂量组均为先静脉推注然后静脉滴注，其中A～E组静脉推注剂量分别为 25、45、80、120和140 μg·kg－1，静脉滴注速率分别为 35、65、120、160 和200 μg·kg－1·h－1，均 3 h 滴完;UFH 给药方式为静脉推注(50～70 U·kg－1)。结果显示，奥米沙班E组和UFH组受试者的凝血酶原片段1+2(F1+2)水平分别比给药前降低了 0.3和 0.2 μg·L－1(P=0.008);奥米沙班A～E组显著性出血(包括根据心肌梗死溶栓治疗血流分级标准定义的严重出血或轻度出血)发生率分别为5.8%、7.1%、3.8%、2.5%和5.1%，UFH组为5.6%。该项研究结果表明:高剂量奥米沙班(先以 140 μg·kg－1静脉推注，然后以200 μg·kg－1·h－1静脉滴注，3 h 滴完)可显著降低F1+2水平，效果优于UFH组;然而奥米沙班各剂量组与UFH组出血事件发生率无显著性差异。

一项名为SEPIA-ACS1 TIMI 42、共3241名即将接受早期PCI治疗的非ST段抬高型ACS患者参加的随机、双盲、阳性药物对照的Ⅱ期临床研究中，受试者接受奥米沙班(先以 80 μg·kg－1静脉推注，然后以 35、70、105、140 或 175 μg·kg－1·h－1的速度静滴，直至 PCI结束)或 UFH(先以60 IU·kg－1静脉推注，然后以 12 IU·kg－1·h－1的速度静滴，直至 PCI结束)+ 依替巴肽(先以 180 μg·kg－1静脉推注，然后以 1.0 ～ 2.0 μg·kg－1·min－1的速度静滴，直至PCI结束后18～24 h)。该项研究的主要疗效指标为7天内出现死亡、心肌梗死、严重复发的局部缺血且需采取紧急血运重建(urgent revascularisation)，或需使用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的患者比例;主要安全性指标为根据心肌梗死溶栓治疗血流分级标准，发生与冠状动脉旁路移植术无关的严重和轻度出血事件的患者比例。结果，奥米沙班由低到高5个剂量组中符合主要疗效指标的患者比例分别为 7.2%(9/125)、4.6%(31/676)、3.8%(25/662)、3.6%(24/658)和4.3%(29/671);UFH+依替巴肽联用组为6.2%(28/449)。相对危险度(RR)分别为1.16(95%置信区间为0.56～2.38)、0.74(95%置信区间为0.45～1.21)、0.61(95%置信区间为0.36～1.02)、0.58(95%置信区间为0.34～1.00)和0.69(95%置信区间为0.42～1.15)。符合主要安全性指标的患者比例分别为1.6%(2/122)、1.6%(11/669)、3.1%(20/651)、3.4%(22/651)和 5.4%(36/664)，UFH+依替巴肽联用组为2.7%(12/448)。该项研究结果表明:奥米沙班低剂量组的血栓性并发症发生率较高，而高剂量组的出血发生率较高，当静滴剂量为100 ～140 μg·kg－1·h－1时，其有效性和安全性达到最佳平衡点，该剂量下的死亡率或缺血性并发症发生率比UFH+依替巴肽联用组低40%左右，出血发生率相近。因此，推荐奥米沙班给药方案为:先以80 μg·kg－1静脉推注，然后以 100 ～140 μg·kg－1·h－1的速度静滴。

赛诺菲－安万特公司已于2010年4月启动了一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，对奥米沙班和UFH+依替巴肽治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者的疗效进行比较。主要疗效指标为发生全因死亡或新发心肌梗死的患者比例，主要安全性指标为根据心肌梗死溶栓治疗血流分级标准发生严重或轻度出血的患者比例。该项研究预期在2012年6月完成。