698例药物不良反应报告分析

徐 红

南京大学医学院附属鼓楼医院中心药房，南京 210008

2010年我国药品不良反应事件报告数量达692904份，与2009年相比同比增长8.4%，药品不良反应危害相当严重。本文通过我院698例ADR报告回顾性统计分析、讨论，提示广大医务工作者积极探索ADR，并将药物对患者造成的损害降至最低程度，为临床安全用药提供参考。

1 资料来源与方法

资料来自我院搜集整理的2010年ADR报告698份。运用Excel软件对患者的性别、给药途径、分级及预后、药物类别、数量及ADR涉及器官和主要临床表现等信息分类统计分析，并计算ADR发生例次较高的药品与其用药频度（DDDs）的比值（主要类别代表）。规定日剂量（DDD）参考《新编药物学》第16版推荐的成人常规日剂量高限值或药品说明书拟定。DDDs＝年消耗总剂量／DDD值，其含义为以DDD为单位的某药品的消耗量。

2 ADR分级标准

依据国家食品药品监督管理局（SFDA）的网上ADR呈报系统的分级标准，该标准来源于卫生部公布的《药品不良反应报告和监测管理办法》，将ADR分为四类:一般程度、严重程度、新的一般程度和新的严重程度。一般程度是指轻微的药品不良反应症状或疾病，只造成病人短暂损害，停药后很快好转，不需要住院或延长住院时间等情况；严重程度则是指危及生命，甚至导致死亡或导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤，产生致癌、致畸、致出生缺陷，导致住院或者住院时间延长或其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的反应。新的一般程度则是指出现药品说明书中未载明的或与说明书的描述不一致的轻微症状；新的严重程度则指出现的不良反应的症状其发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述更严重的情况。

3 结 果

3.1 患者基本概况

698例ADR报告中，男性328例（46.99%）；女性370例（53.01%）。年龄最小10月，最大94岁。

3.2 给药途径

698例中静脉给药包括静脉滴注和静脉肌注528例（75.64%），口服给药 142例（20.34%），注射给药 17例（2.44%），其他给药 11例（1.58%）。

3.3 ADR分级及预后

一般严重程度589例，严重程度51例，新的一般程度56例，新的严重程度2例。患者经停药、对症、抗过敏等治疗后迅速好转或治愈。预后好转413例，治愈285例，无死亡病例。

3.4 引起ADR的药物种类及其构成比

引起ADR的药物主要分布在抗感染药、循环系统药、抗肿瘤药、中成药以及消化系统等其他药品类。其中抗感染药是引发ADR最多的种类，出现264例，占37.82%，左氧氟沙星和莫西沙星是其引起ADR最多的两种药。循环系统药有113例，占16.19%，排在第二位，其中氨甲环酸注射液和前列地尔注射液是引起ADR最多的两种药。抗肿瘤药排在第三位，出现92例，占13.18%，异环磷酰胺和盐酸多柔比星是引起ADR最多的两种药。中成药出现了89例，占12.75%，七叶皂苷钠和银杏达莫是引起ADR最多的两种药。其他各类药有140例ADR，占 20.06%。

3.5 ADR的临床表现

ADR的临床表现以皮肤及附件损害最常见，主要表现为皮疹、瘙痒、面色潮红、红肿等；其次为消化系统反应，主要表现为恶心、呕吐、腹泻，较严重为肝功能损害。ADR涉及的器官系统分类及主要临床表现见表1。

表1 ADR涉及的器官系统分类及主要临床表现

4 分析与讨论

4.1 药物种类及构成

698例ADR涉及9大类172个药品，抗感染药物264例(37.82%)居首，抗微生物药物中头孢菌素类和喹诺酮类出现频次最高。抗感染药左氧氟沙星是引起ADR的第一位药物，有73例（10.46%），在报告例数最多的抗感染药物中，喹诺酮类及头孢类药物引起ADR分别为97例 （36.74%）和66例（25.00%）。此类ADR相对发生率高的药物是左氧氟沙星、莫西沙星。

其次循环系统ADR35种药物113例（16.19%），位居第二。循环系统药种类庞大，主要包括凝血；血脂、血糖、血氨代谢；抗心律失常；舒张血管扩张血容量以及改善脑部循环等药物。此类ADR相对发生率高的药物氨甲环酸注射液、前列地尔注射液，见表1。

抗肿瘤药23种92例（13.18%），位居第三，主要包括烷化剂类、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物生物碱等，此类ADR相对发生率高的药物异环磷酰胺、盐酸多柔比星。

4.2 ADR发生构成比高的药物

4.2.1 抗感染药物 抗微生物是治疗感染性疾病的重要药物，ADR的例数和涉及品种均居首位，喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌活性强、不需皮试、组织渗透性好等特点被广泛应用于临床，ADR也不断升高。左氧氟沙星在喹诺酮类药物中引起的ADR最多，其次是莫西沙星和环丙沙星。另外，头孢菌素类和青霉素类抗菌作用相似，但ADR远比青霉素类药物多，其原因可能是临床对青霉素类引起的过敏反应警惕性较高，措施齐全，而对头孢菌素类认识不足，提示在该类药物使用前应详细询问过敏史、做皮试，对高敏体质患者和特殊患者重点监护。抗感染药物结构复杂、品种多、临床应用范围广和使用频率高及不合理用药问题仍然是医院抗微生物管理工作的重点。

4.2.2 循环系统 循环系统用药种类繁多，包括作用于血管、心脏器官等组织的药物；作用于血细胞、血液中酶的药物以及一些调节血液成分含量的药物。由表1可知，凝血药物氨甲环酸注射液ADR较多，其次为前列地尔注射液。氨甲环酸注射液主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，引起的ADR多为消化系统反应，可能与其作用机理有关。前列地尔有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管。其ADR较多，尤以静脉炎突出，这是因为前列地尔刺激血管，会产生5-羟色胺和缓激肽，从而产生致炎、致痛作用。正确保存使用的前列地尔，静脉应用时也可能有少量的PGE1渗漏至脂微球载体外，局部刺激血管，引起轻微的外周静脉炎。

4.2.3 抗肿瘤药 抗肿瘤药中烷化剂类ADR发生率最高，达到24例（26.09%）；其次是抗生素抗肿瘤药和铂类配合物，分别为17.39%和16.30%。在烷化剂类抗肿瘤药中，异环磷酰胺因其抗瘤谱广，对多种肿瘤疾病均有很好疗效，目前广泛使用。常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐等，可能与其作用机理有关，因为异环磷酰胺主要是在进入体内经CYP450酶的氧化，得到相关中间产物而发挥作用。盐酸多柔比星抗瘤谱广，疗效高，其不良反应主要为骨髓抑制、白细胞减少，最严重的心脏毒性反应在本次分析中未出现。在铂类配合物中，顺铂能与DNA结合形成链内、链间交叉连结，从而破坏DNA的功能，阻止DNA复制，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。它抗瘤谱较广，引起的ADR亦多，常见有骨髓抑制，肾毒性可造成肾小管坏死，神经毒性及消化道毒性反应等。因此在化疗的同时，宜采用水化措施，应用利尿剂等减轻肾毒性。

4.2.4 中药制剂 中药制剂引起的ADR 89例（12.75%）居第四，其中七叶皂苷钠、银杏达莫和生脉注射液靠前。此外，引起ADR的中药制剂很多都是注射剂，原因可能有:一是中药注射剂中有效成分复杂，药材质量不稳定，某些含蛋白质或生物大分子物质易作为过敏原引起过敏反应；二是中药制剂的纯度与中药材质量、提取工艺、添加剂等有关，特别是制剂中难以除尽的杂质，是引起ADR的重要原因；三是不同厂家的质控水平参差不齐，且在炮制、运输、储存中发生理化性质的变化，其降解产物及杂质或不溶性微粒难以控制，极易引起寒颤、发热、哮喘、胸闷、心慌，甚至过敏性休克的变态反应；四是由于中药制剂具有作用范围广的特点，治疗时利用其中一种或两种作用，其它作用则成为不良反应；五是中药注射剂除其自身的原因外，还有一部分是不合理用药（包括不对症、超剂量、随意联用、不按说明书规定的液体或用量稀释、滴速过快等）所致，以及配伍过程中pH值的变化。

4.3 ADR的相对发生率

由表2可见ADR发生例数最高的是抗感染药左氧氟沙星73例居首、莫西沙星第四，DDDs分别是第一、第二，ADR例数/DDDs比值分别排第九、第八，说明抗感染药用药频度很高，临床使用范围很广所致。而抗肿瘤药异环磷酰胺、盐酸多柔比星ADR发生例数分别是22例、排第四和10例排第七，但DDDs分别排第十、第九，ADR例数/DDDs比值分别是第一、第二，说明抗肿瘤药用药频度最低，而其ADR相对发生率最高。

4.4 减少ADR发生率的措施

近年来ADR发生率不断升高，必须采取有效的方法来减少ADR的发生。在临床用药中，可以从以下几方面来防止ADR的发生:①对于医务人员:应熟悉具体药物的不良反应资料，特别是刚上市或新引进的药物，多阅读药物说明书及文献资料。②注意给药方法:临床上应根据患者病情选择合适的给药方式，尽量减少静脉给药方式的比率。③注意给药过程监测:化疗药物多用静脉给药方式，药物作用及ADR出现迅速强烈如紫杉醇的超敏反应，要严密观察最初给药后10 min有无呼吸困难、低血压、血管神经性水肿等。为预防过敏反应，必要时行糖皮质激素、抗组胺药和组胺H2受体拮抗剂的预处理。④加强抗感染药物的合理使用:减少或避免预防用药时间过长、联合用药过多、疗程过长等情况。如有的患者有多种脏器的疾病，在服用多种药物时，可能因药物间的相互作用而引起不良反应。⑤加强中药制剂的合理使用:注意中药注射剂的稳定性、药品纯度，消除临床上中药注射剂存在的大量滥用、重复给药、储藏保管不当、不当联合用药。⑥加强中药生产质量管理:根据不同中药的成分、不同品种制定出具有可操作性的生产质量标准，使其既可保证质量，又能有效避免ADR的发生。⑦加强ADR事件的监测报告:应增强临床医护人员对ADR的责任意识，完善相关监测报告流程，在医院落实考核奖惩制度，举办专题讲座和宣传工作，实施药师查房制度，提高医院ADR的监测质量。另外，上报后的反馈工作也应得到重视，以提供和完善药物的安全性资料，避免或减轻潜在的ADR。同时，有条件的情况下开展血药浓度测定，提高ADR的监测水平，促进临床合理用药。

5 结 语

目前常见的ADR分析是统计ADR的例数，很少考虑ADR严重程度和ADR发生率的问题，从临床用药安全性的角度来看，ADR发生率和严重程度的影响更为重要。要减少ADR就要掌握影响ADR的因素，做到在使用时严格控制药物的适应症、注意不良反应、配伍禁忌及不同患者、不同病情、不同药物的防范措施，尽可能避免或减少ADR的发生，保障临床用药安全、有效、合理。此外，医务人员也应提高对药物ADR及ADR报告机制的全面认识，开展全方位的监测工作，提高ADR的报告质量，为发布药品安全性预警提供条件。应用中药时坚持辨证论治原则，严格掌握适应证，严格控制剂量，消除“中药是纯天然药物，完全没有毒副作用、没有不良反应”的误区，加强中药注射剂的合理使用宣传，尽可能将ADR 发生率降到最低。