防治心房颤动病人脑卒中药物的研究进展

丁雪燕，秦永文

（1.第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433；2.南京军区杭州疗养院海勤疗区特勤科，杭州 310002）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）（简称房颤）是常见的心律失常，其发病率随着年龄的增长而增加，且发病率男性高于女性［1］。房颤随访研究发现，5年中致命性脑卒中的发生率高达17%［2］，心源性血栓栓塞是引起缺血性脑卒中的主要原因。因此，对高龄房颤病人应进行脑卒中的一级和二级预防。近年来研发了一些新的防治房颤并发脑卒中的药物，其中凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa（FⅩa）抑制剂的研究较深入，本文作简要的介绍。

1 新型抗凝剂的作用机制

相比于华法林，一部分新型抗凝剂具有潜在的优势:起效和代谢迅速、受其他药物和食物相互影响少、可预测的剂量反应，且无常规监测凝血指标的要求。本文图1则描述了凝血级联反应中新型抗凝剂的作用机制。FⅩa和FⅡa在凝血级联反应中发挥关键作用。凝血酶是通过调节血液凝固和诱导血小板聚集在止血中发挥核心作用，FⅩa则控制凝血酶的产生，一个分子FⅩ的激活可以导致1000个FⅡa的产生。凝血级联反应中较早的抑制剂具有更大的抗血栓形成的潜力。凝血酶抑制剂阻止凝血酶活性，而FⅪa、FⅩa、FⅨa、FⅧa、FⅧa／tF和FⅤa的抑制剂最终阻碍凝血酶的生成，从而间接抑制血小板聚集。因此，这些化合物对静脉血栓和动脉血栓的形成都有抑制作用。

2 新型抗凝剂

2.1 口服凝血酶抑制剂

2.1.1 Ximelagatran 在凝血酶抑制剂中，ximelagatran是第一个在SPORTIF试验中被评估的。SPORTIFⅢ试验和SPORTIFⅤ试验结果显示，ximelagatran组和华法林组房颤病人在脑卒中、致死率以及大出血事件上无显著性差异。但因ximelagatran组丙氨酸氨基转移酶升高者显著多于华法林组而停用［3］。

2.1.2 Dabigatran 目前已经观察了dabigatran在预防外科术后血栓和房颤病人血栓栓塞的疗效。在预防全膝关节置换和全髋关节置换术后静脉血栓栓塞上，口服dabigatran etexilate（150或220mg，1次／d）与皮下注射伊诺肝素（30或40mg，1次／d）一样安全有效［4，5］。但是也有不同的研究结果，dabigatran etexilate与北美依诺肝素治疗预防膝关节置换术后静脉血栓栓塞的对比研究，结果dabigatran etexilate的疗效不如30mg的依诺肝素（2次／d），两组大出血事件的发生率相似［6］。

与华法林的对比研究显示，dabigatran etexilate与华法林抗凝治疗预防房颤的疗效相似。Connolly等［7］研究入选了18113名非瓣膜性房颤病人，随机接受dabigatran etexilate（110或150mg，2次／d）或华法林［国际化指标（INR）:2.0～3.0］。主要终点事件是缺血性和出血性脑卒中或全身栓塞性疾病。Dabigatran etexilate 110mg，2次／d（D110组）与华法林组相比，主要终点事件的发生率相似（1.53%／y vs 1.69%／y）；而 dabigatran etexilate 150mg，2次／d（D150组）的主要终点事件的发生率则明显低于华法林组（1.11%／y vs 1.69%／y）。D110组在大出血事件的发生率上显著低于控制良好的华法林组（2.71%／y vs 3.36%／y），而 D150组与华法林组相当（3.11%／y vs 3.36%／y）；出血性脑卒中的发生率，D110组（0.12%／y）和 D150组（0.10%／y）均显著低于华法林组 （0.38%／y）。但dabigatran etexilate组的停药率高于华法林组，这在基线曾服用抗凝药物的病人中较为明显。胃肠道不良事件中，dabigatran etexilate消化不良的发生率及由此所致停药率高于华法林，而在胃肠道出血所致停药率方面，各组之间无显著性差异。

2.1.3 AZD0837 AZD0837是一种新型口服抗凝剂，可迅速代谢为选择性、可逆性凝血酶抑制剂（AR－H067637）。目前Ⅱ期临床随机药物试验提示，在非瓣膜性房颤病人脑卒中和全身栓塞性疾病的预防中，不同剂量的AZD0837治疗（150、300或450mg，1 次／d 或 200mg，2 次／d）均可耐受，（150mg，1次／d）和（300mg，1次／d）AZD0837治疗组则较少出现临床相关的出血事件。AZD0837组和华法林组转氨酶异常升高的发生率相近，但仅300mg AZD0837，1次／d，与华法林抑制血栓的疗效相近，且出血风险较低［8］。

2.2 Ⅹa因子抑制剂

2.2.1 Idrabiotaparinux Idraparinux是间接Ⅹa因子抑制剂，具有较长的半衰期，可以一周注射一次。Idraparinux（2.5mg，1次／w）与维生素 K拮抗剂（INR:2.0～3.0）在预防房颤病人脑卒中和全身性血栓栓塞性疾病进行比较的随机、开放、非劣效性临床试验（AMADEUS试验）［9］显示，idraparinux组与华法林组的全因致死率无明显差异（3.2%／y vs 2.9%／y，P＝0.49），但由于idraparinux组临床相关出血的发生率显著高于华法林组（19.7%／y vs 11.3%／y，P＜0.0001），其中idraparinux组颅内出血21例，而华法林组9例（1.1%／y vs 0.4%／y）。因出血并发症发生率高，此项研究未能继续进行。而idrabiotaparinux是idraparinux与生物素连接的新型制剂，是一种具有间接的和长效的抑制Ⅹa因子活性的抗凝剂。该药半衰期为130h，全部经肾脏清除，一周皮下注射一次，不需要检测凝血指标，也没有药物之间或者药物与食物之间的相互作用。并且应用抗生物素蛋白（avidin）可以特异性地立即逆转其抗凝效果。正在进行中的BOREALIS－AF试验，旨在研究idrabiotaparinux在预防房颤病人脑卒中和全身性血栓栓塞性疾病是否不劣于华法林。

2.2.2 Apixaban Apixaban选择性直接抑制Ⅹa因子，其半衰期为8～14h，且为双重排泄（25%经肾排泄，75%经肠道排泄）［10］。AVERROES研究提示，对不能耐受维生素K拮抗剂的房颤病人，apixaban预防脑卒中和全身性栓塞的疗效明显优于阿司匹林（apixaban组1.7%vs阿司匹林组3.9%，P＜0.001）。两者严重出血事件发生率无显著性差异，没有出现肝功能损害或其他主要不良事件的证据［11］。目前正在进行的ARISTOTLE研究是一个评价apixaban与华法林在预防非瓣膜性房颤病人脑卒中的疗效和安全性的双盲试验［12］。

2.2.3 Edoxaban Edoxaban直接抑制Ⅹa因子，该药迅速吸收，半衰期为9～11h，具有双重排泄方式（1／3经肾脏排泄，2／3经肠道排泄），每天服用1次或两次［13］。在Ⅱ期临床试验安全性研究中，病人被随机分配接受4个固定剂量方案之一（edoxaban 30或60mg，1次／d或2次／d），或华法林。结果表明，edoxaban 1次／d疗法的安全性和耐受性与华法林有可比性［14］。正在进行的 Ⅲ 期临床试验ENGAGE AF－TIMI 48研究，旨在比较两种剂量的edoxaban（30 或60mg，1 次／d）和华法林 （INR:2.0～3.0）的有效性，这项研究的主要疗效终点是脑卒中和全身性血栓栓塞事件，主要安全终点是严重的和临床相关非严重出血。

2.3 其他制剂

2.3.1 FⅪa抑制剂 BMS－262084是一个不可逆的选择性小分子FⅪa抑制剂。在血栓与止血的大鼠模型中，BMS－262084分别增加人类和大鼠血浆中的部分凝血活酶（APTT）一倍活性，而凝血酶原时间 （PT）不受 影 响［15］。Wong等［16］研究表明，BMS－262084并没有阻止组织因子诱导的血小板聚集，而在凝血级联反应中通过阻断上游蛋白酶（FⅦa和FⅩa）来抑制凝血酶生成，与直接抑制凝血酶在防止组织因子诱导的血小板聚集中同样有效。

反义寡核苷酸（ASOs）是通过使用杂交和RNase H裂解特异性mRNA序列抑制基因的治疗药物，该药作用于FⅪa。ASOs在各种静脉和动脉血栓形成中具备有效的、剂量依赖的抗血栓活性，效果可以与华法林或依诺肝素相媲美。ASOs与依诺肝素或抗血小板药物氯吡格雷联合使用可以更好地抗血栓而不增加出血［17］。

2.3.2 FⅤa因子抑制剂 FⅤa是血栓形成的一个关键协同因子。作为FⅩa的协同因子，FⅤa能够在钙离子存在的条件下，在细胞膜表面将凝血酶原转化成凝血酶。FⅤa可被活性蛋白C抑制。FⅤa抑制物包括:替加色罗α活性物（DrotAA）和可溶性血栓调节蛋白（ART－123）。这些已被研发出来的药物主要用于治疗严重败血症和／或弥散性血管内凝血（DIC）的病人，但也有将ART－123用于预防全关节置换术（THR）后血栓栓塞。

3 结 语

目前最有前途的药物是直接Ⅹa因子抑制剂和凝血酶抑制剂。研究已证明dabigatran降低出血性中风和颅内出血发生的疗效优于华法林，且安全。Apixaban和RivaroxabanⅢ期大规模研究的结果也将公布。新型抗凝药物的问世，有望使预防高龄病人脑卒中的治疗更安全和有效。

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