环孢素治疗难治性慢性淋巴细胞白血病

张云平 吴文忠 陈亚峰 周志刚 黄文娟

（江苏宜兴市人民医院血液科，江苏 宜兴 214200）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以外周血和骨髓、淋巴组织中成熟小淋巴细胞恶性克隆性增殖为主要临床特征的慢性恶性血液病。WHO在2001年规定CLL都为B细胞性的[1]。CLL为一种慢性惰性病程，目前不能用药治愈，而且早期治疗不能延长患者生存期[2]。故患者出现治疗指征时才需治疗。一般治疗药物包含肾上腺皮质激素、瘤可宁、环磷酰胺、氟达拉滨、美罗华等药物的单药或者联合用药治疗。既往经过多次常规治疗后仍病情进展的患者一般预后较差，且经过长期疾病生存和治疗后患者免疫功能、机能状态多欠佳，临床用药治疗困难。本文通过2例晚期患者采用环孢素A治疗，观察其治疗后反应，探讨环孢素A对CLL的治疗效果及其治疗机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2例2006年08月至2010年10月在我院治疗的CLL患者，2例患者均为男性，一位患者年龄68岁，一位患者年龄56岁，2例患者均诊断明确，在我院及苏州大学附属第一人民医院检查血常规、外周血和骨髓免疫分型、染色体检查符合典型CLL特征。2例患者在治疗前均有B组症状。在使用环孢素治疗前1例患者接受过包含氟达拉滨和利妥昔单抗为主的化疗治疗，1例患者接受过烷化剂为主的化疗治疗。2例患者化疗后CLL曾经控制一段时间，但本组治疗前病情有加重，再次治疗效果不佳。2例患者资料相见表1。

1.2 治疗方法

2例患者均予以环孢素5mg/（kg·d）剂量治疗，分两次口服，监测血药浓度，同时根据患者的反应及药物耐受程度调整剂量。观察治疗前后患者的症状、肝脾触诊情况、血常规指标、骨髓涂片、肝肾功能、流式细胞仪检测外周血及骨髓中CD5与CD19共阳性细胞比例。

2 结 果

2.1 疗效

例1患者高龄，治疗前症状较重，乏力、血便、盗汗明显，予以美罗华+新鲜冰冻血浆+大剂量加强龙治疗后患者精神症状无好转，血便较治疗前加重，观察1个月血细胞仍无恢复，其他治疗根本不能耐受，结合淋巴细胞免疫功能提示CD4/CD8比例0.21，严重倒置，故予以环孢素口服实验性治疗，口服两周后患者血细胞较前明显上升，尤其以血红蛋白和血小板上升明显，基本接近正常，便稍有好转，但仍有黏液便，有时有腹痛，食欲仍欠佳。复查肠镜提示息肉仍巨大，在联合G-CSF使用升白细胞基础上行手术切除治疗，手术顺利，术后四天起继续维持环孢素5mg/（kg·d）口服治疗，术后两周患者脱离细胞生物因子使用，血常规检查提示三系均恢复正常，肝脾检查较前明显缩小。环孢素口服两月左右，患者因食欲不佳自行快速减少环孢素用量，检测血常规提示血小板中度下降，血红蛋白、白细胞轻度减低，予以提高环孢素用量后三系又有上升，恢复至正常。目前已监测13个月余，患者血常规持续在正常范围，无不良主诉，淋巴结无肿大。乳酸脱氢酶治疗前中度升高，治疗后目前持续正常水平。外周血和骨髓检查CD5和CD19共阳性细胞维持于10-4级别。其病情评估目前持续完全缓解中[3]（表2）。例2患者治疗时一般情况相对较好，稍有乏力盗汗，血常规检查提示三系进行性下降，淋巴细胞比例进行性上升。患者经济困难，拒绝使用美罗华。淋巴细胞免疫功能检查提示CD4/CD8比例为0.62，有倒置。在例1患者治疗有效的基础上给予本患者同样环孢素方案的口服治疗，治疗1个月后患者三系均明显上升，乏力明显好转，骨髓CD5和CD19共阳性细胞减少，目前监测随访6个月病情稳定[3]（表3）。

表1 2例CLL患者的特征及既往治疗史

表2 例1患者环孢素治疗前后的血常规变化

表3 例2患者环孢素治疗前后的血常规变化

2.2 治疗相关副反应

例1患者主要表现为纳差，监测肝肾功能未有明显异常，牙龈无明显肿胀疼痛，予以中药调理开胃治疗后患者饮食基本不受限制，能够耐受。例2患者有一过性牙龈增生，轻度肝损伤，予以保肝治疗后好转，配合保肝药物联合口服治疗基础上能够耐受，无其他明显不良反应。

3 讨 论

CLL是一种慢性血液系统恶性肿瘤，目前治疗CLL的方法和药物多种。其一线治疗一般为以包含氟达拉滨为主的联合化疗。近来，利妥昔单克隆抗体作为CLL治疗的主要用药，临床治疗效果明显提高。有报道[4]对氟达拉滨耐药的CLL患者经3个疗程的利妥昔单克隆抗体联合大剂量甲泼尼龙治疗后，总有效率在90%以上。但至今尚无治愈的方法，临床只能控制疾病进展。其病情的预后有赖于患者的临床分期、是否存在与疾病进展相关的临床特征和分子遗传学改变。与患者的年龄也密切相关[5]。预后差患者的关键特点是疾病进展[6]。老年性CLL无关死亡和继发性恶性肿瘤为主要死亡原因，青年组死亡原因与白血病直接相关。大多数CLL患者有获得性免疫缺陷，对老年患者，尤其既往经过嘌呤类似物和或烷化剂治疗过的患者，感染风险明显增加，多数患者最终因为感染控制不佳而生命终结。本院几位老年CLL患者最终因为肺部感染不能控制呼吸衰竭致死。在CLL进展期，不仅有白血病B细胞引起体液免疫异常，伴随T细胞功能缺陷的频率增加[7]。白血病B细胞产生转化生长因子β（TGF-β），高水平的TGF-β导致CD4与CD8T细胞比例逆转[7]。在临床，CsA为治疗再障的一线药物。有多种文献报道，在再障患者CsA治疗有效者存在T细胞分布紊乱现象，即CD4细胞减少，CD8细胞增多，治疗后T细胞分布恢复正常[8]。本文两例既往经过治疗的CLL患者进展，均出现三系减低，尤其以血小板和血红蛋白减少为主，均有明显的CD4细胞和CD8比例倒置，予以CsA治疗后均有显著效果，提示CLL患者晚期可能伴随白血病B细胞增殖释放免疫抑制因子，如TGF-β、CD27分子等，进一步激发免疫异常介导血细胞减低。而且，对于老年进展难治患者，化疗耐受性差，CsA口服不良反应较少，可行性较大。当然，目前病例数较少，监测时间较短，CsA治疗CLL总的有效率还有待进一步观察，当然，其治疗机制还有待实验室的进一步验证和发现。

[1]李建勇.血液疾病诊断流程与治疗策略[M].北京：科学出版社,2007：281-295.

[2]达万明,裴雪涛.现代血液病学[M].北京：人民军医出版社,2003：845-853.

[3]张之南.血液病诊断与疗效标准[M].3版.北京：科学出版社,2007：140-141.

[4]Castro E,Sandoval2Sus JD,Bole J,et al.Rituximab in comb 2 ination with high 2 dose methylprednisolone for the treatment of fl udarabine refractory high 2 risk chronic lymphocytic leukemia [J].Leukemia,2008,22(11)：2048-2053.

[5]Jarque I,Larrea L,Gomis F,et al.Bone marrow assessment in B-cell chronic lymphocytic leukaemia：aspirate or biopsy?[J].Br J Haematol,1996,95(4)：754.

[6]Mauro FR,Foa R,Giannarelli D,et al：Clinical characteristics and outcome of young lymphocytic leukaemia patients：a single institution study of 204 cases[J].Blood,1999,94(5)：448.

[7]Ernest Beutler,Marshall A,Barry S,et al.Williams Hematology[M].Sixth Edition.American： McGraw-Hill Education Co,2001：1226-1227.

[8]申蓉,韩俊庆,马春燕,等.环孢素A治疗再障和骨髓增生异常综合征T细胞异常激活的变化[J].现代免疫学,2005,25(5)：497-501.