中汤药相关性急性肾损伤患者32例临床分析

解 倩 陆 敏 申洪波 王 悦 (北京大学第三医院肾脏内科，北京 009)

临床研究表明在慢性肾脏病(CKD)进展过程中，急性肾损伤(AKI)和CKD的关系密不可分，常常互为因果，促进肾脏病变进展〔1～3〕。一些病理生理学研究提示，肾脏功能的恶化呈波浪式，其中AKI可能在CKD到终末期肾脏病(ESRD)的进展过程中起重要作用〔4〕，同时大量研究提示AKI患者经过长期追踪死亡率显著高于非AKI患者〔5〕。因此，如果能够有效预防AKI将有效延缓ESRD发生，有助于改善患者生活质量，提高生存率，节约大量社会医疗资源。近年来AKI在住院患者中呈现升高趋势，而其中药物性AKI亦呈递增趋势〔6〕。由于中汤药方剂复杂，致病隐匿，本文回顾性分析中汤药相关AKI患者的临床资料，以了解中汤药AKI的特点，为其临床预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2006年1月至2010年12月于我院因中汤药导致AKI住院患者44例，排除12例，共32例完成本研究。入选标准为在服用中汤药基础上3个月内出现急性肾功能减退，血肌酐升高超过用药前基础值的25%，并伴有血尿，蛋白尿，白细胞尿，少尿，高血钾，代谢性酸中毒等。排除标准:病历资料不完整，失访，经肾脏穿刺病理证实为急进性肾小球肾炎。同期我院肾脏内科随访CKD患者30例为对照，血肌酐为130～300 μmol/L，在随访过程中曾接受中汤药治疗。AKI定义:不超过3个月的肾功能或结构异常，包括血尿组织学检测或影像学肾损伤标志物异常。两组患者基本资料见表1。

1.2 研究方法 采用回顾性队列研究患者的用药原因，暴露时间，随访情况以及生化检验资料包括血红蛋白，肾功能，血肌酐，尿素氮，血钙，磷，尿酸及血全段甲状旁腺激素，血钾，血二氧化碳结合率等以及尿常规，24 h尿蛋白，尿量，尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)等。并记录血肌酐水平的变化。22名患者接受了肾脏穿刺病理活检。每位患者出院后被追踪12个月。每月记录随访过程中患者肾功能和尿常规情况，记录患者肾脏替代治疗情况和死亡事件及原因。对照组患者自服用中汤药时起追踪12个月。

1.3 统计学分析 采用SPSS13.0软件进行描述性统计和独立样本的t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者肾脏基础疾病情况 AKI组患者尿蛋白普遍阳性，尿蛋白定量为(3.24±2.72)g/24 h，23例镜下血尿，4例肉眼血尿。32例均于外院就诊时发现肾功能异常升高而入院，其中2例伴有肾病综合征。27例应用中草药、3例使用蒙药、2例在藏药使用3个月过程中出现肾功能变化。用药原因包括减肥、水肿、干燥综合征、类风湿关节炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病以及脑血管意外后遗症、胆结石等。除了两例使用排石汤(报道有肾毒性〔6〕)外，其他处方中并未包含雷公藤，木通，粉防己，厚朴等肾毒性成分等〔7〕，也未找到统一存在于所有处方的中汤药成分。其中22例接受了肾穿刺活检，提示伴有亚急性肾小管坏死和炎症细胞浸润，19例显著肾间质纤维化，12例肾间质嗜酸粒细胞浸润(均无发热，皮疹等肾外过敏表现，3例血嗜酸粒细胞增多)。接受肾穿刺患者均被证实伴有肾脏基础病变，其中16例原发性肾小球肾炎，包括微小病变2例，IgA肾病8例，膜性肾病5例，局灶性节段性肾小球硬化1例，胶原Ⅲ肾病1例以及IgA肾病合并膜性肾病1例，其他6例则为糖尿病肾病4例和缺血性肾损害2例。至追踪结束4例进入长期替代治疗，肾功能未恢复。对照组30例中，4例膜性肾病，4例IgA肾病，2例轻度系膜增生性肾小球肾炎，1例慢性间质性肾炎，5例缺血性肾病，6例糖尿病肾病，8例原因不明。用药原因:慢性胃肠炎、湿疹、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、股骨头坏死及脑血管意外后遗症等;尿蛋白为+～，无肉眼血尿。

2.2 两组患者的医疗环境和随诊情况 对照组30例均来自本院周边地区，首诊医院均为三级甲等医院。AKI组患者中15名来自北京远郊区县延庆，昌平，大兴，顺义，13人来自山西，内蒙古，河北;多因局部卫生条件所限就诊于地方卫生院或一级医院，仅有7名患者就诊于当地二级医院，仅2名患者曾经就诊于肾脏专科医生，远低于对照组(P＜0.01)。患者从未被告知用药需监测肾功能，且在用药4 w内均未监测过血肌酐水平，显著低于对照组(P＜0.01)。患者用药平均暴露时间〔7.2±2.8)w〕显著高于对照组〔(1.9±0.4)w〕(P＜0.01)。与AKI组患者相比，对照组81.3%在中汤药期间每2 w一次检测肾功能和尿常规，26例用药不超过2 w，其中7例因用药2 w后肌酐上升超过10%停药。停止使用中汤药后，AKI组12例接受糖皮质激素0.5 mg/kg干预3个月。至追踪结束6例血肌酐水平完全恢复，17例血肌酐部分恢复，9例肌酐倍增，显著高于对照组(P＜0.01)，其中4例进入长期替代治疗。对照组患者血肌酐水平基本维持稳定，变化水平显著低于AKI组(P＜0.01)。至追踪结束AKI组患者血肌酐水平和肌酐倍增患者数显著高于对照组(P＜0.01)，提示中汤药所致AKI加剧了该组患者肾脏病进展。而肾脏专科医生干预和缩短暴露期可以有效预防中汤药相关AKI的发生。见表2。

表1 两组患者基本资料

表2 两组患者接受的不同医疗干预以及肾功能变化

3 讨论

中草药导致的慢性间质性肾炎和慢性肾功能不全近年来已渐渐为肾脏科医生和研究者熟知。但是由于中汤药应用范围广，成分复杂多样，毒副作用隐匿，其肾毒性未被足够重视。本资料提示，老年人(79.0%)，男性(59.4%)，具有CKD基础的患者(75.8%)易感，此结果和其他AKI临床研究一致〔3〕。

肾脏穿刺结果提示中汤药AKI主要发病机制可能为药物损伤肾小管细胞和迟发过敏反应。本结果亦提示中汤药AKI易慢性化，不易完全恢复，加速了肾脏功能恶化过程。患者中汤药暴露时间过长，未能及时发现肾功能异常，这可能是导致不可逆肾损伤的最重要原因。因此，密切随访患者，监测肾脏功能，用药暴露时间短，肾功能稳定，可以有效防止中汤药导致的AKI。作为一个单中心研究，本观察例数有限，但是能够部分反映出基层医疗机构和小型医院由于专业人员缺乏而对中汤药AKI警惕性不够。而肾脏内科医生的及时干预可以改善患者预后。多项研究表明，药物性肾损伤如果能够做到“三早”，即早预防，早发现，早治疗，患者预后良好。因此为预防中汤药AKI，首先应该加强从业人员的教育，增强预防意识。对患者进行密切随诊和监测，早期发现肾功能异常，及时停药。

随着经济发展，人口趋向老龄化，在动脉粥样硬化的基础上，CKD发病率较以前显著增加。心脑肾常常同时受累。心脏内科和神经内科从业人员经过多年的宣传和教育已经建立了基本完善的二级预防体系。但是由于肾脏病起病隐匿，可知晓性差，因此无论是医疗人员还是患者对于药物肾损伤的认识和警惕性均缺乏，不能有意识避免肾毒性药物的使用，且缺乏密切随访意识，不能够及时预防和发现AKI的发生，导致患者常常以ESRD为首发表现。这可能也解释了基层医院在常常还不配备肾脏专科医生时，就已经配备了大型血液透析中心。因此对基层医生增加肾脏相关知识培训，建立和宣传慢性肾脏病二级预防机制，从而早期发现，密切随访，预防AKI发生，减少ESRD发病率是当务之急。

还需要指出，肾病组患者中导致AKI的药物，以传统药物为主，包括中草药，蒙药，甚至藏药。随着CKD发病率的升高，中汤药安全剂量及用药时间在面对上述患者时需要新标准。从医疗资源配置的角度来讲，肾脏专科医生数量远远跟不上医疗现状。由于合并多种慢性病的老年患者日益增多，因此要求医务人员知识全面，全科医学以及全科医生的需要日益迫切。

1 Coca SG，Yusuf B，Shlipak MG，et al.Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2009;53:961-73.

2 Hsu CY，Chertow GM，McCulloch CE，et al.Nonrecovery of kidney function and death after acute on chronic renal failure〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2009;4:891-8.

3 Hsu CY，Ordonez JD，Chertow GM，et al.The risk of acute renal failure in patients with chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int，2008;74:101-7.

4 Venkatachalam MA，Griffin KA，Lan R，et al.Acute kidney injury:a springboard for progression in chronic kidney disease〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol，2010;298(5):F1078-94.

5 Waikar SS，Curhan GC，Wald R，et al.Declining mortality in patients with acute renal failure，1988 to 2002〔J〕.J Am Soc Nephrol，2006;17:1143-50.

6 邱鲁宁.浅析木通的肾毒性损害〔J〕.陕西中医，2006;27(12):147.

7 陈裕盛，韩启光.中草药的肾毒性〔J〕.中国中西医结合肾病杂志，2001;2(5):303-6.