缺血性脑血管病患者颈动脉斑块与血脂、炎性标志物、高同型半胱氨酸水平的关系

顾晓苏 沈丽华 周 永 (南通大学附属医院神经内科，江苏 南通 22600)

目前已证实颈动脉粥样硬化斑块及血流动力学改变与缺血性脑血管病之间存在着密切关系〔1〕。近期研究表明，一些危险因素和动脉粥样硬化密切相关，及时消除或减少这些因素可减缓动脉粥样硬化的进展，改变脑梗死治疗的现状。因此，本研究采用病例对照的研究方法，分析缺血性脑血管病患者血脂、炎性标志物〔高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6、纤维蛋白原(Fbg)〕、高同型半胱氨酸(HCY)与颈动脉斑块之间的关系，探讨缺血性脑血管病患者相关发病因素，旨在为预防和控制脑血管发病提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2008年8月至2011年8月在本院神经内科住院的缺血性脑血管病患者54例为病例组，其中男39例，女15例，年龄45～86岁，平均(64.5±7.6)岁，于发病后72 h内行头颅CT(或MRI)检查及结合临床症状和体征明确缺血性脑血管病诊断，而且均符合第四届全国脑血管疾病会议制定的诊断标准〔2〕;其中，前循环脑梗死33例，后循环脑梗死12例，短暂性脑缺血发作5例，后循环缺血4例，均为首次发病。对照组36例系同期体检健康者，其中男22例，女14例，年龄45～80岁，平均(64.8±7.3)岁。病例组和对照组在年龄、性别构成上均没有显著差异(P＜0.05)。同时排除有明显的心、肝、肾功能异常，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，近期急性感染及手术外伤史，近期服用糖皮质激素或免疫抑制剂。根据颈动脉多普勒彩色超声检查结果将病例组分为有斑块组和无斑块组，将对照组分为对照有斑块组和对照无斑块组;病例组有斑块组和对照有斑块组合称斑块组，病例组无斑块组和对照无斑块组合称无斑块组。

1.2 方法

1.2.1 炎性标志物和HCY的测定 入组者于住院后或体检当日取空腹静脉血6 ml，免疫比浊法检测hs-CRP，参考值:0～8.0 mg/L;ELISA法检测IL-6，参考值:24～58 pg/ml;凝血酶法检测Fbg，参考值:1.80～3.80 g/L;荧光定量法检测HCY，参考值:5.0 ～15.0 μmol/L。

1.2.2 血脂检查 入组者于住院后或体检当日取空腹静脉血5 ml，用西门子全自动生化分析仪采用终点法检测血清胆固醇(TC)，参考值:3.1～5.7 mmol/L;甘油三酯(TG)，参考值:0.4～1.7 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)，参考值:1.6～4.1 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)，参考值0.8～1.95 mmol/L;脂蛋白(a)〔Lp(a)〕，参考值:0.1～30 mg/dl。

1.2.3 颈部动脉彩超 颈动脉超声检测采用美国Zonare公司的彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5～10 Hz，患者取仰卧位。头偏向对侧约45°，二维超声常规显示颈总动脉起始部、主干、分叉部，观察血管内膜情况、有无斑块形成以及斑块的形态、大小、性质。在颈总动脉分叉处近端1.5 cm测量颈总动脉内径、IMT。动脉壁增厚定义为局部IMT≥1.0 mm，而＜1.2 mm;斑块定义为:IMT≥1.2 mm〔3〕。

2 结果

2.1 病例组与对照组血脂、炎性标志物、HCY、IMT及颈动脉斑块例数的比较 病例组TC、LDL、Lp(a)及三种炎性标志物、HCY、IMT及颈动脉斑块例数均高于对照组(P＜0.05);病例组HDL、TG与对照组比较，差异无统计学意义。见表1。

2.2 病例组及对照组各亚组血脂、炎性标志物、HCY、IMT的比较 病例组中有斑块亚组TC、LDL、Lp(a)及三种炎性标志物、HCY、IMT均高于病例组中无斑块亚组，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组中有斑块亚组TC、LDL、Lp(a)及三种炎性标志物、HCY、IMT也高于对照组中无斑块亚组，差异有统计学意义(P＜0.05)。病例组中有斑块亚组与对照组中有斑块亚组比较，各指标无统计学差异;病例组中无斑块亚组与对照组中无斑块亚组比较，各指标亦无统计学意义。各组之间HDL、TG比较，均无统计学差异。见表2。

表1 病例组及对照组各指标比较(±s)

表1 病例组及对照组各指标比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.05

指标 病例组(n=54) 对照组(n=36)TC(mmol/L) 5.07±1.081)4.53±0.86 TG(mmol/L) 1.65± 0.91 1.52±0.66 HDL(mmol/L) 1.48±0.57 1.52±0.45 LDL(mmol/L) 3.20 ±0.771) 2.86±0.95 Lp(a)(mg/dl) 38.51 ±4.771) 28.4±6.51 hs-CRP(mg/L) 5.20 ±2.771) 2.34±1.01 IL-6(pg/ml) 71.31±27.71) 57.6±21.81 Fbg(g/L) 3.42±1.021) 2.62±0.78 HCY(μmol/L) 22.32±3.021) 13.11±5.02 IMT(mm) 1.37±0.121) 1.23±0.08颈动脉斑块(n) 431)10

表2 病例组及对照组各亚组指标的比较(±s)

表2 病例组及对照组各亚组指标的比较(±s)

与病例组中无斑块亚组比较:1)P＜0.05;与对照组中无斑块亚组比较:2)P＜0.05

组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Lp(a)(mg/dl)Hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Fbg(g/L)HCY(μmol/L)IMT(mm)病例组(n=54)有斑块组(n=43) 4.98 ±0.941)1.67 ±0.84 1.44±0.46 3.33±0.731)40.32±5.011)5.65±2.431)73.12±30.111)3.46±1.311)23.11±3.771)1.42±0.211)无斑块组(n=11) 5.01 ±0.87 1.58 ±0.74 1.49±0.55 3.02±0.67 37.2±3.35 4.92±2.73 69.21±29.91 3.12±1.21 211.2±4.01 1.27±0.24对照组(n=36)有斑块组(n=10) 4.68 ±0.792)1.56±0.56 1.50±0.66 2.88±0.712)29.11±6.342)2.78±1.132)58.20±28.212)2.83±0.922)17.52±6.362)1.33±0.312)无斑块组(n=26) 4.77±1.11 1.49±0.64 1.51±0.63 2.77±0.50 26.31±4.23 2.36±1.11 54.22±26.32 2.75±0.75 12.31±3.21 1.13±0.19

2.3 有斑块组与无斑块组血脂水平、炎性标志物、HCY、IMT的比较 有斑块组TC、LDL、Lp(a)及三种炎性标志物、HCY、IMT均高于无斑块组;斑块组HDL、TG与无斑块组比较无明显统计学意义。见表3。

表3 有斑块组与无斑块组各指标的比较(±s)

表3 有斑块组与无斑块组各指标的比较(±s)

与无斑块组比较:1)P＜0.05

指标 颈动脉斑块组(n=53)无颈动脉斑块组(n=37)TC(mmol/L) 5.27±1.381)4.43±1.46 TG(mmol/L) 1.75±0.62 1.51±0.56 HDL(mmol/L) 1.39±0.56 1.55±0.65 LDL(mmol/L) 3.43±0.681) 2.88±0.86 Lp(a)(mg/dl) 39.21 ±5.771) 29.4±6.25 hs-CRP(mg/L) 5.78 ±2.371) 2.54±1.31 IL-6(pg/ml) 69.34±30.071) 58.78±23.81 Fbg(g/L) 3.56±1.121) 2.78±0.89 HCY(μmol/L) 24.32±3.241) 14.11±4.92 IMT(mm) 1.44±0.141)1.13±0.06

3 讨论

动脉粥样硬化包括动脉内膜的增厚、斑块的形成、动脉的狭窄。IMT增厚是动脉粥样硬化的早期阶段，斑块形成是动脉粥样硬化的典型标志，而管腔狭窄则是动脉粥样硬化进展的一个晚期表现。颈动脉粥样硬化斑块与缺血性脑血管病关系密切，颈动脉斑块形成是缺血性脑卒中的主要原因，认识二者之间的关系是一个逐渐的过程。斑块引起缺血性脑血管病的机制有两个方面:①斑块脱落形成栓子，造成颅内动脉栓塞;②狭窄远端脑血流低灌注状态。本组资料显示病例组患者IMT较正常对照组明显增厚，且79.63%患者检出斑块;正常对照组斑块检出率为27.78%，病例组颈动脉粥样硬化斑块发生率明显高于对照组，与以往报道相符〔4，5〕，亦提示颈动脉IMT增厚及颈动脉斑块形成与缺血性脑血管病的发生关系密切。

高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、酗酒等是动脉粥样硬化性缺血性脑血管病的常见危险因素，其中血脂异常被认为是动脉粥样硬化形成的重要原因之一〔6〕，但目前大量流行病学调查研究结果中，除TC与颈动脉粥样硬化的相关性较为一致外，其他各血脂成分的相关性研究结果不一〔7〕。TC是构成CAS斑块的主要成分，血浆中增高的TC以LDL形式与动脉壁的黏多糖结合产生不溶性的沉淀物，刺激纤维组织增生，形成CAS斑块;同时氧化修饰后的LDL直接损伤内皮细胞，并促进单核细胞与内皮细胞的黏附及向内膜下迁移成为泡沫细胞，形成CAS斑块〔8〕。Lp(a)作为一种特殊类型的低密度脂蛋白近年来引起广泛关注，Lp(a)中的Apo(a)与LDL相互作用形成聚合物，延长在内皮下存留时间，增加氧化修饰的机会，被巨噬细胞或平滑肌细胞吞噬发生胆固醇脂化形成泡沫细胞，Lp(a)能激活转化因子，刺激平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化发生。本组资料显示病例组与正常对照组比较，斑块组与无斑块组比较，病例组及对照组中有斑块亚组与无斑块亚组比较，TC、LDL、Lp(a)均明显升高，且有统计学意义(P＜0.05);而各组之间HDL、TG比较无统计学差异。这一结果提示TC、LDL、Lp(a)与动脉粥样硬化性脑血管病密切相关，与既往的一些研究部分符合。

但临床上有一些动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者无高血脂等传统危险因素，因此需要寻找其他的危险因素，制定新的防治策略。目前越来越多的研究开始关注斑块性质的改变及炎症反应在缺血性脑血管病中的作用〔8〕。炎症在动脉粥样硬化中起着重要作用，粥样斑块的形成、发展和最终破裂整个过程均有炎症介质的参与。本组资料对Hs-CRP、IL-6、Fbg三种标志物进行了病例对照研究。其中，Hs-CRP主要是在肝脏合成的急性时相反应蛋白，是参与动脉粥样硬化形成的重要炎性因子，并可预测脑血管疾病的危险性及预后。Hs-CRP被公认为是与动脉粥样硬化关系密切的炎性标志物〔9，10〕。同时基础研究发现IL-6主要由活化的单核、巨噬细胞产生，与炎症反应有关，IL-6又可刺激巨噬细胞产生CRP、MMP9，促使血小板聚集，并可使血管平滑肌细胞增生，从而使动脉硬化进展及斑块由稳定向不稳定发展〔11〕，导致缺血性脑血管病的发生。另外，Fbg可促进凝血，血小板聚积，纤维斑沉积及血管平滑肌细胞增殖，增加血管通透性，促进炎性细胞浸润，或纤维细胞增殖并向内膜大迁移，导致斑块形成〔12〕。本组资料显示病例组与正常对照组比较，斑块组与无斑块组比较，病例组及对照组中有斑块亚组与无斑块亚组比较，Hs-CRP、IL-6、Fbg均明显升高，提示Hs-CRP、IL-6、Fbg与动脉粥样硬化性脑血管病相关。

本组资料还对HCY进行了病例对照研究。HCY是蛋氨酸的代谢产物，系腺蛋氨酸水解反应产生的一种含硫氨基酸，近年来大量研究表明，血浆HCY浓度的增高与动脉粥样硬化相关，说明高HCY是动脉粥样硬化一个独立、重要的危险因素。多数研究亦证实脑梗死患者中，血浆HCY水平明显高于普通人群〔13〕。HCY可能通过造成内皮细胞损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶系统平衡，影响脂质代谢而使机体处于血栓前状态，形成动脉粥样硬化，进一步导致缺血性脑血管病的发生。本组资料显示病例组与正常对照组比较，斑块组与无斑块组比较，病例组及对照组中有斑块亚组与无斑块亚组比较，HCY均明显升高(P＜0.05)，提示HCY是动脉粥样硬化性脑血管病的危险因素。

综上所述，颈动脉斑块形成是导致缺血性脑血管病的重要病因，应对多种危险因素进行控制，及早给予干预治疗，减少颈动脉粥样硬化斑块形成，延缓颈动脉粥样硬化进展，稳定粥样硬化斑块，从而在一定程度上预防缺血性脑血管病的发生。

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