钙镁合剂联合谷胱甘肽减少奥沙利铂相关神经毒性的随机对照研究

缪继东，蔡典琨

(四川省自贡市第四人民医院肿瘤科，四川 自贡 643000)

奥沙利铂联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶所组成的mFOLFOX6化疗方案是结直肠癌辅助化疗和复发转移性结直肠癌的一线化疗方案［1，2］，其疗效肯定、临床耐受性好，在全球各医疗单位广泛应用，但奥沙利铂所致的剂量限制性神经毒性是限制其临床长期应用的主要因素［3］。钙镁合剂和谷胱甘肽已分别被报道用于预防奥沙利铂相关性神经毒性［4～9］。本研究采用前瞻性、随机对照研究方法，观察钙镁合剂联合谷胱甘肽对奥沙利铂相关性神经毒性的预防作用，为临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 符合入选标准的41例观察对象为我院肿瘤科2009年6月至2010年12月接收住院治疗的II-IV期结直肠癌患者。研究对象的入选标准为年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体力状态评分(ECOG PS)≤2分，血细胞计数达标(白细胞计数不低于4.0×109/L)，血小板计数不低于100×109/L)，肝肾功能良好［胆红素和谷草转氨酶或谷丙转氨酶、肌酐不超过实验室正常范围上限1.5倍］，结直肠癌经组织学确诊。41例患者化疗前经随机数字表分为治疗组及对照组，两组基线特征(见表1)匹配良好，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组患者基线资料比较 ［n(%)］

1.2 诊断标准 ①所有患者均经组织病理学诊断明确，肿瘤分期标准采用美国癌症协会(American Joint Committee on cancer，AJCC)2002结直肠癌分期标准。②奥沙利铂所致神经毒性特殊性与其它化疗药物神经毒性不同，故神经毒性评定标准采用Sanofi-synthelabo肿瘤中心针对奥沙利铂诱导的独特的神经系统症状所建立的分级衡量标准［3］。I级:短时间的感觉异常，感觉麻木;II级:治疗期间持续存在的感觉异常，感觉麻木;Ⅲ级:感觉异常、麻木引起功能障碍。

1.3 治疗方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化疗(奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2小时，第一天;亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2小时，第一天;5-FU 400 mg/m2静脉推注，第一天，然后2，400 mg/m2，静脉滴注46小时。每2周重复)，共8周期。②化疗前30分钟，治疗组静脉序贯滴注钙镁合剂(25%硫酸镁1 g、10%葡萄糖酸钙1 g加入0.9%NS 100 ml，静脉滴注时间≥15分钟)及谷胱甘肽(1.5 g/m2加入0.9%NS 100 ml，静脉滴注时间≥15分钟);对照组静脉滴注0.9%NS 100 ml。所有患者化疗期间均禁冷饮、冷食及接触冰冷物体。

1.4 统计学方法 所有数据使用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验分析异质性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

41例患者均顺利完成8周期mFOLFOX6方案化疗，奥沙利铂累积剂量为680 mg/m2，无患者发生严重并发症或死亡中途退出治疗。急性期神经毒性主要表现为肢端麻木及感觉异常，持续时间在2周以内;慢性神经毒性表现为持续存在的感觉异常及麻木，持续时间在2周以上或造成肢端运动功能障碍。Ⅱ、Ⅲ级神经毒性发生率治疗组为25.0%(5/20)，对照组为57.1%(12/21)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.361，P＜0.05)。两组 I级神经毒性发生率比较差异无统计学意义(40%vs 42.8%，P＞0.05)。

3 讨论

奥沙利铂作为第三代铂类制剂，它所独有的与其无活性部分相关的载体配基效应是和顺铂、卡铂的不同之处［10，11］。化学结构的改变增强了抗肿瘤细胞毒性。与顺铂相比，奥沙利铂造成DNA损伤和修复率是不同的，与氟尿嘧啶类药物所组成的mFOLFOX6方案是目前结直肠癌辅助化疗和根治性化疗的首选治疗方案。

奥沙利铂的毒性以神经毒性为主，肾毒性、耳毒性和血液系统毒性很小。其神经毒性急性表现为感觉异常和感觉迟钝，通常由寒冷刺激诱发，常发生在四肢末端和口周，同时可能伴随咽喉的感觉迟钝，呼吸及吞咽困难，毒性通常与药物累计剂量相关。奥沙利铂产生的慢性神经毒性表现为剂量相关的周围神经毒副作用，深浅感觉缺失，感觉性共济失调和功能减弱，精细分辨力减退。毒性呈剂量累积性，累积剂量＞200 mg/m2时容易发生，剂量＞900 mg/m2时，12%的患者可发生Ⅲ级以上神经毒性［3，12］。

奥沙利铂所致的神经毒性的发生机制目前尚未完全明确，可能与铂类药物本身蓄积和其代谢产物草酸盐有关。预防措施包括减少冷刺激和药物预防。由于草酸盐离子可能通过钙离子的螯合作用来改变神经元的电压依赖钠离子通道，产生神经毒性，故有人提出应用钠离子通道阻滞剂和钙剂减轻神经毒性。由于钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性，增加细胞内钙离子浓度，影响细胞膜超极化，促进钠离子通道的关闭，镁离子具有强的细胞膜稳定性。在奥沙利铂治疗前给予钙镁离子来螯合草酸盐可以避免或减轻对神经膜通道的影响，减少神经毒性［4～6］。谷胱甘肽是人体内的一种主要生物活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，它能激活多种酶，能促进糖、脂肪及蛋白质代谢，影响细胞的代谢过程;谷胱甘肽含有巯基，它通过巯基与体内自由基结合，能加速自由基的排泄，在体内起活化代谢还原系统、激活SH酶及解毒等作用，并参与体内多种生化代谢反应。研究表明，谷胱甘肽可以阻止铂类化合物在脊髓背根中心神经元最初的蓄积，从而达到减轻铂类药物神经毒性作用［7～9］。

本研究采用前瞻性、随机对照研究方法，在奥沙利铂化疗前使用钙镁合剂和谷胱甘肽，Ⅱ、Ⅲ级神经毒性发生率低于安慰剂治疗患者，差异有统计学意义;而I级神经毒性发生率比较差异无统计学意义。表明化疗前预防性使用钙镁合剂和谷胱甘肽，能减少奥沙利铂剂量相关神经毒性的发生，可作为预防其神经毒性的措施。但本研究纳入患者较少，有待于进行更多的临床研究进一步证实。

［1］潘海霞，任刚，胡洪林，等.FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌近期疗效分析［J］. 实用医院临床杂志，2006，5(6):65-67.

［2］Cutsem E，Van Nordlinger B，Cervantes A.Advanced colorectal cancer:ESMO Clinica Practice Guidelines for treatment［J］.Ann Oncol，2010，21(5):93-97.

［3］敖睿，刘浩，潘海霞.FOLFOX4方案对肿瘤患者外周神经传导速度的影响［J］. 实用医院临床杂志，2010，7(3):65-66.

［4］Kurniali PC，Luo LG，Weitberg AB.Role of calcium/magnesium infusion in oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer patients［J］.Oncology，2010，24(3):289-292.

［5］Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures［J］.Semin Oncol，2002，29(15):21-33.

［6］Gamelin L，Boisdron-Celle M，Delva R，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions:A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer［J］.Clin Cancer Res，2004，10(12):4055-4061.

［7］Saggia C，Forti G，Biaggi G，et al.Multicentricstudy to evaluate reduced glutathione(GSH)activity on prevention of oxaliplatin chronic cumulative neurotoxicity［J］.J Clin Oncol，2005，23(16):8177.

［8］Cascinu S，Catalano V，Cordella L，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer:a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.J Clin Oncol，2002，20(16):3478-3483.

［9］Takimoto N，Sugawara S，Iida A，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by glutathione infusions［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2008，35(13):2373-2376.

［10］Reardon JT，Vaisman A，Chaney SG，et al.Efficient Nucleotide Excision Repair of Cisplatin，Oxaliplatin，and Bis-aceto-ammine-dichlorocyclohexylamine-platinum(IV)(JM216)PlatinumIntrastrand DNA Diadducts［J］.Cancer Res，1999，59(15):3936-3971.

［11］Luo FR，Wyrick SD，Chaney SG.Cytotoxicity，cellular uptake，and cellular biotransformations of oxaliplatin in human colon carcinoma cells［J］.Oncol Res，1998，10(11):595-603.

［12］Argyriou AA，Polychronopoulos P，Iconomou G，et al.A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage［J］.Cancer Treat Rev，2008，34(4):368-377.