进口替米沙坦治疗老年高血压伴葡萄糖耐量异常的临床研究

邹文淑，周庆蓉，彭良君，张雪萍

(成都市老年病医院心内科，四川 成都 611130)

近年我国的高血压患病率呈快速增长趋势，据统计，2006年全国高血压患病人数已达2亿［1］，其中老年人占60% ～70%［2］。高血压病为代谢综合征的重要组成部分，常常合并糖耐量减退(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、腹型肥胖、高血脂等，其中心环节为胰岛素抵抗。近来国外研究表明，替米沙坦是结构比较独特的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，除可以降低血压外，还能调控糖、脂肪代谢及改善胰岛素敏感性。本研究旨在观察进口替米沙坦在降压的同时对血糖、血脂、胰岛素抵抗的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2008年9月至2010年9月60～80岁高血压伴葡萄糖耐量异常患者160例，随机数字表法分成替米沙坦治疗组(试验组)和雷米普利治疗组(对照组)各80例。两组治疗前年龄、高血压病程(1～3级)、体重指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hFBG)、24 h平均心率和24 h平均血压差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。全部患者均签署知情同意书，试验方案经伦理委员会批准通过。

表1 两组基线资料比较

1.2 纳入与排除标准 ①纳入标准:符合2005年《中国高血压防治指南》中高血压诊断标准，即收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg，同时具备IGT(按照2007年中国2型糖尿病治疗指南，IGT是指OGTT试验2小时后的血糖水平升高，超过正常的7.8 mmol/L，但仍未达到11.1 mmol/L的糖尿病诊断标准或空腹血糖(FBG)升高，未达到糖尿病的诊断标准，即 FBG在6.2～7.0 mmol/L)②排除标准:继发性高血压、2型糖尿病;严重心、肾、肝功能障碍者;对替米沙坦和雷米普利过敏者;入组前1个月使用过降压药血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。

1.3 用药方法 试验组采用口服替米沙坦(商品名:美卡素80 mg，勃林格殷格翰公司生产，批号:H20080416)80 mg/d治疗;对照组采用口服雷米普利(商品名:瑞泰5 mg，德国瑞泰公司生产，注册号:X980509)5 mg/d治疗，均1次/日，疗程6个月。

1.4 检测项目 偶侧血压采用袖带台式汞柱血压计，测量右臂肱动脉坐位血压。测量前患者需休息10分钟，取korotkoff第1音和第5音的数值分别为SBP和DBP，连续2次，取其平均值。ABPM采用美国动态心电血压监测仪，经电脑自动分析并打印出监测必须24小时内无中断，可读数据达80%以上方为有效。试验前均测定血压及血糖、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胰岛素。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素采用EHSA法测定;同时用酶法测定TC、TG;75 g OGTT试验测定0、30、60、120 min血糖、胰岛素;稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素(FINS)×FPG/22.5及胰岛素敏感指数(HOMA-IS)=20×FINS/(FBG－3.5)。

1.5 观察指标 ①两组治疗6月后SBP和DBP的日间、夜间平均值;SBP和DBP的谷峰比值(T/P比值);②两组糖代谢变化如FBG、2hFBG、FINS、餐后2小时胰岛素(P2hlNS)、糖化血红蛋白(HbAIc);③两组的生化指标:谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(URIC)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C);④两组咳嗽及血管神经水肿等不良反应的发生率。

1.6 疗效标准 根据《心血管系统药物临床研究指导原则》以门诊血压为参照指标进行疗效评定。显效:治疗后DBP下降≥10 mmHg，且将至正常范围(＜90 mmHg)或DBP下降≥20 mmHg;有效:治疗后DBP下降＜10 mmHg，但已降至＜90 mmHg，或DBP下降10～19 mmHg或SBP下降≥30 mmHg;无效:血压下降未达到上述标准。目标血压为:＜140/90 mmHg。总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 10.1统计软件包处理数据。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验或配对t检验;计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

如表2所示，动态血压中白昼收缩压与舒张压、夜间收缩压与舒张压均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。治疗后两组间动态血压变化差异无统计学意义 (P＞0.05)，但替米沙坦组咳嗽的发生率为1%，雷米普利咳嗽发生率为7.2%，差异有统计学意义(P＜0.05)。表3显示，试验组与治疗前相比较，FINS、P2hlNS、HOMAIR明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01)。而HbAIc、TG下降(P＜0.05)。对照组用药前后差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 两组用药前后动态血压监测结果比较 (mmHg)

表3 两组治疗前后生化代谢指标的比较

3 讨论

高血压患者常有代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)，表现:糖耐量异常、中心性肥胖及血脂异常，而MS的核心是胰岛素抵抗、高胰岛素血症，这些对象更容易发展成为糖尿病。有研究表明降压治疗可以减少糖尿病的心血管风险达74%［3］。随着社会的进步、人口的老龄化，老年高血压、糖尿病的治疗费用在整个医疗支出中所占比例也逐年提高，给患者和社会造成极大的经济负担。因此从源头做起，寻找安全强效降压药使血压达标同时又能改变糖耐量异常，预防新发糖尿病的发生是临床和药理界共同关注的问题。老年高血压现代治疗在控制血压的同时强调改善心血管病危险因素，优化降压。常用的降压药钙离子拮抗剂(CCB)具有改善内皮功能，抗动脉粥样硬化的作用［4］，虽对血糖、血脂等无不良影响，但也不能改善糖脂代谢。

本研究选用替米沙坦与肾素-血管紧张素转换酶抑制剂金标准雷米普利对照治疗老年高血压伴葡萄糖耐量异常患者糖脂代谢，结果显示替米沙坦对老年高血压伴葡萄糖糖耐量异常患者有明显的改善作用。有学者提出替米沙坦能激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPARγ)，进而改善胰岛素敏感性［5］。替米沙坦具有独特的部分激动PPARγ，改善IR和β细胞功能的作用，可作为轻、中度的老年高血压、肥胖高血压患者首选的一线降压治疗药物［6］。美国学者Kurtz等也进行了一项有关替米沙坦激活PPARγ及其效应的体外和在体研究，证实在口服药物的血药浓度下，替米沙坦是唯一一个在临床常规剂量时可以部分激活PPARγ，继而产生代谢调节作用的ARB。在Kurtz等进行的研究中，很低浓度(10 μmol/L)的替米沙坦可激活细胞的PPARγ，而厄贝沙坦在此浓度下仅有非常微弱的激活PPARγ作用，其他 ARBs均不能激活 PPARγ，似乎显示出与其他ARB的优势。替米沙坦改善IR和β细胞功能的作用机制还不十分清楚，可能与以下两方面的机制有关:①阻断RAS系统:AngⅡ被证明是RAS系统最主要的生物活性物质，其通过激活G蛋白耦联血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)调节血管张力、血压和心血管系统结构。近来众多证据表明AngⅡ尚能调节胰岛素的生物学功能［7］。AngⅡ和胰岛素享有一段共同的细胞信号转导途径，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促细胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和与其相关的胰岛素受体底物1(IRS1)、胰岛素受体底物2(IRS2)酪氨酸磷酸化过程。胰岛素激活其受体后，通过IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活 PI3K途径;而 AngⅡ激活其AT1R后，通过抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途径，结果AngⅡ的激活抑制了胰岛素通过PI3K途径介导的葡萄糖转运、糖元合成、脂质代谢、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物学功能;同时，研究表明，不管是高胰岛素血症，抑或高血糖状态均能使 RAS激活［8］。②PPARγ部分激动机制:PPARγ主要分布于脂肪细胞核内，当被格列酮类药物激活后，可与视黄酸X受体结合，并调控基因表达。PPARγ被激活后可降低血浆FFA水平，促进葡萄糖进入骨骼肌，抑制脂肪细胞表达肿瘤坏死因子α(TNFα)，增强脂肪细胞分泌脂联素，从而改善IR和β细胞功能，降低血糖和改善血脂紊乱，起到胰岛素增敏作用。Benson等［9］研究也证明替米沙坦具有独特的PPARγ部分激动剂的功能，影响与碳水化合物和脂肪代谢有关的PPARγ靶基因的表达，从而改善IR。替米沙坦在具有显著降压作用的同时，能改善高血压病的胰岛素抵抗，提高葡萄糖的利用率，有效地改善 IGT［10］。因此，在我国目前推崇的以“CCB、RAS阻断剂、利尿剂”为“金三角”［11］的治疗方案中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)除强效降压外，还可能逆转心室，血管重塑，改善糖脂代谢，全面保护心血管。

本研究结果显示，替米沙坦除了有较好的降压效果外，还可以改善糖代谢、脂代谢和胰岛功能，并且具有咳嗽发生率低，患者耐受性好，与ONTARGET试验结果［12］一致。对于老年高血压病合并2型糖尿患者，尤其是代谢紊乱［13］更加适合。重视糖耐量异常和胰岛素抵抗，预防糖尿病的发生，对预防总体心血管事件的发生具有重要意义。

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