替比培南匹伏酯及其侧链的合成研究进展

黄小光，陈 矛，朱少璇，王健松，万 平

(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广东 广州 510515)

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化学名(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氢噻唑啉-2-基)吖丁啶-3-基)巯基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本获得厚生省批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名OrapenemTM，临床适应症为儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已经完成成人的Ⅱ期临床实验，并取得相当好的实验结果，正在进行成人的Ⅲ期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其它注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。特别是对近几年引起儿童感染的主要原因耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(Erythromycin resistantStreptococcuspneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)表现出极好的抗菌效果[1～3]。

作者在此综述了替比培南匹伏酯(化合物1)及其合成中的关键中间体1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁啶盐酸盐(化合物2)的合成研究进展，并对其市场前景作了展望。

1 替比培南匹伏酯的合成方法

1.1 以2-甲硫基-2-噻唑啉(化合物3)为起始原料合成[4，5]

化合物3在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐(化合物4)反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁啶(化合物5)，化合物5在DEAD和PPh3存在下与硫代乙酸(化合物6)反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁啶(化合物7)，化合物7在甲醇钠存在下水解再用稀盐酸酸化，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁啶(化合物8)，化合物8与6-MAP(化合物9)反应得到化合物10，化合物10在锌粉/磷酸缓冲溶液中脱保护得到相应的羧酸化合物11，化合物11与NaHCO3和特戊酸碘甲酯(化合物12)反应得到目标化合物1。

1.2 以羧酸化合物13为起始原料合成[6]

化合物13与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应得到酰胺化合物14，化合物14与丙二酸单酯镁(化合物15)反应得到化合物16，化合物16与化合物17反应得到重氮中间体化合物18，化合物18脱去TBS保护基得到化合物19，化合物19经醋酸铑作用关环得到化合物20，化合物20在二异丙基乙胺(DIPEA)存在下与氯代磷酸二苯基酯(化合物21)反应得到化合物22，化合物22与中间体2反应得到目标化合物1。

1.3 以羧酸化合物23为起始原料合成[7，8]

化合物23在NaI和DIPEA存在下与特戊酸氯甲酯(化合物24)反应得到化合物25，化合物25经TMSCl保护羟基得到化合物26，化合物26在叔丁醇钾和碘甲烷存在下关环，与化合物21反应，再经稀盐酸溶液后处理得到化合物27，化合物27与中间体2反应得到目标化合物1。

2 1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁啶盐酸盐(中间体2)的合成方法

(1)以化合物3与化合物4反应得到化合物5，化合物5在DEAD和PPh3存在下与化合物6反应得到化合物7，化合物7与甲醇钠反应后再用稀盐酸酸化，得到中间体2[4，5]。

(2)化合物3在碱存在下与化合物4反应得到化合物5，化合物5与甲烷磺酰氯反应得到化合物28，化合物28与硫代乙酸钾反应，得到化合物7，化合物7经氢氧化钾溶液水解再用稀盐酸酸化，得到中间体2[9]。

(3)以烯丙胺(化合物29)为起始原料，依次经溴素溴代得到化合物30，化合物30经n-BuLi作用关环得到化合物31，化合物31再与硫代乙酸反应开环得到化合物32，化合物32经盐酸水解得到化合物33，化合物33再与化合物3偶联制得中间体2[10，11]。

(4)以苄胺(化合物34)为起始原料，与环氧氯丙烷(化合物35)反应得到化合物36，化合物36经NaHCO3作用关环得到化合物37，化合物37与甲烷磺酰氯反应得到化合物38，化合物38经Pd/C氢化脱除苄基得到化合物39，化合物39与Na2S2O3反应得到化合物40，化合物40再与化合物3偶联得到化合物41，化合物41与盐酸反应后经H2O2氧化得到化合物42，化合物42经PPh3还原过硫键成巯基后与盐酸成盐得到中间体2[12]。

(5)该路线的前5步反应与路线(4)相同，只是在第6步反应中用氯乙基异氰酸酯(化合物43)代替了化合物3合成噻唑啉环得到化合物41，化合物41与苄硫醇和甲醇钠反应，经盐酸酸化得到中间体2[13]。

3 展望

迄今为止，全球培南类抗菌药物共上市了亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南和替比培南匹伏酯等8个品种，其中替比培南匹伏酯为单一的口服制剂，目前获批的仅儿童感染肺炎、中耳炎及鼻窦炎等使用的颗粒剂，若成人口服制剂获批，该药的市场份额将进一步扩大。在我国2009年样本医院培南类药物剂型分析中，粉针剂占到99%以上的份额，抗生素类药品不良反应报告数较多和其剂型主要为注射剂有关，口服剂型能有效减少药品不良反应，是抗生素类剂型发展的一个趋势，目前培南类药物口服剂型市场份额不足1%，增长空间很大，前景广阔。

[1] Miyazaki S，Hosoyama T，Furuya N，et al.Invitroandinvivoantibacterial activities of L-084，a novel oral carbapenem，against causative organisms of respiratory tractinfections[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45(1)：203-207.

[2] Kobayashi R，Konomi M，Hasegawa K，et al.Invitroactivity of tebipenem，a new oral carbapenem antibiotic，against penicillin-nonsusceptibleStreptococcuspneumoniae[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，49(3)：889-894.

[3] Yamada M，Watanabe T，Baba N，et al.Crystal structures of biapenem and tebipenem complexed with penicillin-binding proteins 2X and 1A fromStreptococcuspneumoniae[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52(6)：2053-2060.

[4] Abe T，Isoda T，Sato C，et al.2-[1-(1，3-Thiazolin-2-yl)azetidine-3-yl]thio-carbapenem derivatives[P].USP 5 534 510,1996-07-09.

[5] Abe T，Isoda T，Sato C，et al.2-[1-(1，3-Thiazolin-2-yl)azetidine-3-yl]thio-carbapenem derivatives[P].EP 0 632 039,1995-01-04.

[6] Shohei Y，Masayuki O，Nobuyuki H.Process for producing carbapenem derivative and intermediate for use in the production[P].WO 2004 035 539，2004-04-29.

[7] Nishino K，Koga T.Process for producing carbapenem compound for oral administration[P].USP 7 524 952，2009-04-28.

[8] 西野敬太，古贺照义.经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法[P].CN 100 347 179，2007-11-07.

[9] Hayashi K，Sato C，Tamai S.1-(4，5-Dihydro-2-thiazolyle)-3-azetidine thiol derivatives[P].EP 0 717 042，1996-06-19.

[10] Hayashi K，Sato C，Hiki S，et al.Novel efficient synthesis of 1-azabicyclo[1.1.0]butane and its application to the synthesis of 1-(1，3-thiazolin-2-yl)azetidine-3-thiol useful for the pendant moiety of an oral 1β-methylcarbapenem antibiotic L-084[J].Tetrahedron Lett，1999，40(19)：3761-3764.

[11] Hayashi K，Hiki S，Kumagai T，et al.Synthesis of azetidine derivatives using 1-azabicyclo[1，1，0] butane[J].Heterocycles，2002，56(3)：433-442.

[12] Isoda T，Yamamura I，Tamai S，et al.A practical and facile synthesis of azetidine derivatives for oral carbapenem，L-084[J].Chem Pharm Bull，2006，54(10)：1408-1411.

[13] Isoda T，Tamai S，Kumagai T，et al.An efficient method for the synthesis of 3-mercapto-1-(1，3-thiazolin-2-yl)azetidine useful for the pendant moiety of oral carbapenem，L-084[J].Heterocycles，2006，68(9)：1821-1824.