口服抗感染药物治疗社区获得性肺炎疗效评价

宋志芳 窦维嘉

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是门急诊常见的感染性疾病，严重时可危及生命，经验性初始抗感染治疗正确与否至关重要。多年来，随着各种抗感染治疗指南与路径的相继出现，也给经验性抗感染治疗提供了依据，为正确初始治疗奠定了基础，使初始经验性抗感染治疗的临床疗有了效明显提高［1-7］。目前，国内对门诊或住院的CAP患者大多采取静脉给药，而口服药物治疗CAP的病例不多，也很少受到关注。笔者多年在呼吸科专家门诊，应用口服抗菌药物治疗CAP，不但临床疗效确切，而且安全、可靠、副作用少、费用低。而多数医学同道和患者不选择口服用药的缘由，是对口服用药的临床疗效存在顾虑，尤其是对CAP各类指南与治疗路径并没有明确主张口服用药。为进一步了解、评价、证实口服抗菌药物治疗CAP的临床疗效，我们前瞻性地收集在上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科专家门诊，应用几种口服抗感染方案治疗的CAP患者临床资料，旨在通过这项前瞻性研究的结果消除普遍存在的顾虑，在保证临床疗效的前提下，减少静脉给药，减少并发症和医疗费用。

资料与方法

一、研究对象

所有在2010年7月至2011年4月间来上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科专家门诊的CAP患者均纳入研究的对象。依据临床特点，参照诊断标准，将患者分为CAP(包括重症)、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、慢性支气管炎(单纯与喘息型)急性发作(acute exacerbations of COPD，AECOPD)伴肺炎等，剔除无肺炎诊断依据的急、慢性支气管炎，剔除结核与肿瘤，收治住院的患者也不在本研究的观察范围之内。共筛选出32例患者纳入本组研究中。

二、诊断标准

1.CAP［8-9］:无论呼吸道临床症状与体征是否明显，只要胸部X线(胸片或CT)显示有实质性渗出病灶(片状、斑片状密度增高而均匀或不均匀阴影)，能排除结核、肿瘤或其它因素导致的心衰，均可诊断为CAP;重症CAP必须符合:①主要标准:需要接受有创机械通气治疗或需要血管活性药物治疗;②次要标准:呼吸频率≥30次/min、氧合指数(PaO2/FiO2)≤250、多肺叶(三个肺段或以上)浸润、意识障碍/定向障碍、氮质血症(尿素氮≥20 mmol/L)、白细胞减少(＜4.0×109/L)、血小板减少(＜10.0×109/L)、低体温(T＜36℃)、低血压需要强力的液体复苏等。符合1项主要标准或3项次要标准或以上者可诊断为重症CAP。

2.CAP伴胸膜炎:临床可能有胸痛，胸部X线必须显示肺部病灶波及胸膜或伴积液。

3.胸膜炎:胸部X线显示肺部无病灶，但有胸膜增厚或积液，结合临床是否有胸痛、咳嗽等临床症状与体征，排除心衰、低蛋白血症等其它因素导致的胸腔积液可能。

4.AECOPD伴肺炎［10-11］:除具备AECOPD临床特点外(慢性支气管基础上由于受凉后咳嗽、咳痰、喘息等临床症状急性加重、肺部听诊可能闻及罗音)，必须伴有胸部X线(胸片或CT)显示有实质性渗出病灶，并能排除结核、肿瘤、心衰等导致的可能。

三、治疗方案

依据临床特点将患者分为低危与高危人群，分别接受不同治疗方案。

1.低危人群与治疗方案［1-6］:

(1)低危人群

年龄≤65岁、平时健康、无基础疾病、很少用抗生素，临床特点是干咳为主、少有脓痰，不伴化脓性扁桃体肿大。

(2)治疗方案

依据本院门诊药房拥有的大环内酯类抗生素，分别选择:

方案①红霉素胶囊口服、0.25 g、3次/d+复方甘草合剂。

方案②克拉霉素(国产、甲力)口服、0.25 g、2～3次/d+复方甘草合剂。

方案③克拉仙(美国、雅培)口服0.25 g、2～3次/d+复方甘草合剂。

上述治疗方案选择的原则是首选方案①，病程长(≥15 d)、全身炎症反应明显(高热)、肺部病灶多通常选择方案②，对病程长或≥65岁老年患者酌情选择方案③以减少药物的不良反应和毒副作用。

2.高危人群与治疗方案［1-12］:

(1)高危人群 年龄＞65岁、有基础疾病、经常或有时接受抗生素治疗，可能伴有脓痰或肺部体征明显伴胸部X线异常。

(2)治疗方案 方案④大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素)+二、三代头孢(头孢呋辛或克肟)+复方甘草合剂口服，其中大环内酯类抗生素用法与用量同方案①、②、③，二代头孢(头孢呋辛)为0.25 g、3 次/d，三代头孢(头孢克肟)为0.1 g、2 ～3 次/d。

方案⑤莫西沙星(拜复乐、德国拜耳)口服、0.4 g、1次/d+复方甘草合剂。

3.疗程与策略性换药依据临床症状与体征改善情况，结合胸部X线病灶吸收情况，治疗总疗程分别选择7 d、14 d、21 d、28 d;策略性换药是针对7 d或14 d治疗后无效患者，部分有效患者因未达显著疗效(显效)也可酌情换药，部分患者因出现难以忍受的药物不良反应(如恶心、腹痛、腹泻、听力下降等)而考虑换药。

四、随访与疗效判断

1.随访方式:留取所有患者联系方式(电话)，并坚持每周复诊或随访1次，直至临床治愈;7 d～14 d酌情复查胸片或胸部CT，直至病灶完全吸收。

2.疗效判断:参照卫生部颁发《抗菌药物临床应用指导原则》判定临床疗效。

(1)临床治愈 临床症状完全缓解(发热、咳嗽、咳痰、胸痛、肺部罗音等临床症状与体征完全缓解或消失)、胸部X线显示病灶基本完全吸收。

(2)好转 依据临床症状与体征缓解与胸部X线病灶吸收程度分有效与显效，有效为临床症状减轻与胸部X线病灶吸收≥1/3，显效为临床症状减轻与胸部X线病灶吸收≥1/2。

(3)无效 临床症状与体征缓解与胸部X线病灶吸收＜1/3。

结 果

一、一般情况

纳入本组研究的32例患者中，男17 例(53.1%)/女15例(46.9%)，年龄 54.4±21.0(16 ～96)岁，其中 CAP 16 例(50.0%)，CAP 伴胸膜炎9 例(28.1%)，胸膜炎4 例(12.5%)，AECOPD 伴CAP3 例(9.4%);所有患者中，低危人群22 例(68.8%)，高危人群10 例(31.2%)。

二、随访情况

所有患者7 d无失访，14 d与21 d继续对未达到临床治愈患者进行随访，同样无失访，大部分患者为来院复诊，少数通过电话咨询随访。

三、治疗方案与临床疗效评价

1.总体临床疗效评价(表1)32例患者中，7 d好转(有效/显效)率为68.8%、临床治愈率为31.2%，总有效率(好转+治愈)为100%;14 d治愈率为59.4%，21 d治愈率为9.4%。

2.CAP分类与7d临床疗效(表2)好转率均≥50%，临床治愈率≤50%。

3.各治疗方案临床疗效评价(表3)32例患者中，接受①～⑤方案治疗的患者分别为12例(37.5%)、3 例(9.4%)、10 例(31.2%)、3 例(9.4%)、4 例(12.5%)，其中接受方案①与③治疗的患者为68.7%(22例)，各治疗方案组7 d临床疗效评价见表3。

表1 口服经验性抗感染治疗CAP总体临床疗效Table 1 Efficacy of initial empirical antimicrobial therapy orally for outpatient with CAP in totally

表2 CAP分类与7 d临床疗效评价Table 2 Classification of CAP and their efficacy of initial empirical antimicrobial therapy orally

表3 各种方案治疗CAP 7 d临床疗效评价Table 3 Evaluation on efficacy of various program of initial empirical antimicrobial therapy orally for outpatient with CAP

四、用抗菌药物史调查

所有患者来专家门诊前均接受过1种或以上不同类型抗菌药物，多为头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类，同时或分次用过2种或以上抗菌药物也很普遍，给药途径多为静脉;来专家门诊的缘因多为疗效不满意或不放心。

五、策略性换药情况与不良反应分析

所有患者中，7 d后策略性换药仅2例，1例CAP初始接受方案①治疗，虽然7 d临床疗效为好转(临床症状缓解1/2，病灶吸收≥2/3)，但因年龄偏高(64岁)，7 d后改为方案②治疗，2周后痊愈。1例CAP伴胸膜炎初始接受方案⑤治疗，7 d后临床症状与体征改善明显，再次接受方案⑤治疗过程中出现药物性高热(停药或不用药后体温恢复正常)，故14 d后改换方案③治疗。

六、典型病例介绍

1.例1 CAP伴双侧胸膜炎:女，45岁，有类风湿性关节炎多年，关节畸形。因高热伴咳嗽、咯痰、胸痛4～5 d来就诊，曾在急诊静脉滴注头孢菌素无效，病程中因高热(39.1℃)、气急不改善而来专家门诊。查体两肺呼吸音减低明显，但未闻及明显干湿性罗音;胸片显示心影向双侧扩大，双肋膈角消失(图1);胸部B超提示双侧胸腔积液(右13 mm、左24 mm)。诊断:CAP伴双侧胸膜炎，给予方案⑤治疗;7 d后复诊，主诉用药当天体温正常，虽然临床咳嗽、气喘症状减轻约2/3、查体两肺无特殊，但胸片复查两肺病灶与前相仿;继续给予方案⑤治疗2 d后出现不明突然寒战、高热(39.1℃)，未用药能自行缓解。次日服药后再次发热(39.1℃)，并自行缓解;第3天未用药而无发热;第4天用药后再次发热，第5天来院急诊静脉用药，胸部CT复查，病灶几乎完全吸收。因当时来院时仍有发热，考虑为药物热可能性大，故策略性将方案⑤换为方案②;21 d复诊时体温正常，临床症状缓解4/5，胸片复查心影正常，双肋膈角完全清晰与吸收。

2.例2 CAP:女，16岁，否认基础疾病。因发热伴咳嗽、咳痰来院就诊，胸片与CT均提示右中肺炎性病灶(图2a-b)，在急诊接受静脉抗感染治疗;因家长不放心于就诊第3天来专家门诊接受方案②治疗(克拉霉素0.25、3次/d)+复方甘草合剂，7 d后胸CT复查显示原右中肺炎性病灶吸收2/3(图2c-d);继续原方案抗感染治疗，14 d复诊病灶继续吸收(图2e)，直至21 d后病灶几乎完全吸收(图2f)而停止感染治疗。

3.例3 AECOPD伴CAP:女，62岁，有“支气管哮喘”多年，此次发病后有发热，体温38℃上下，咳嗽伴咯痰3 d，有气喘，胸片提示右心缘处片状密度增高而均匀阴影，膈面模糊，肋膈角尚锐利(图3a)，体检两肺散在哮鸣音。诊断AECOPD伴右下肺炎，给予方案③治疗，7 d后两肺散在哮鸣音同前，胸片原右心缘处片状密度增高而均匀阴影吸收约1/2以上(图3b);21 d再来复诊时两肺散在哮鸣音完全消失，胸片复查原右心缘处片状密度增高完全吸收(图3c)。

4.例4胸膜炎:男，31岁，否认基础疾病。因胸痛来院就诊，当时否认发热与咳嗽、咳痰，胸CT检查，发现右下肺近胸膜处炎症可能(图4a-b)，在门诊静脉滴注抗感染治疗×3 d效果不佳而来专家门诊;当时胸痛持续，仍无发热、无咳嗽、咳痰;结合胸部CT，临床诊断急性胸膜炎可能，给予方案①治疗，7 d后胸痛基本消失，继续原方案抗感染治疗，14 d后胸部CT复查，原右下肺病灶几乎完全吸收(图4c)。

5.例5:CAP女，31岁，否认基础疾病。因发热伴咳嗽、咳痰来院就诊，当时发热最高38.5℃，胸片(图5a)、胸CT(图5b)均提示左中肺炎，在门诊给予抗感染治疗总共10 d(头孢+阿奇静脉滴注1次/d×3 d、青霉素静脉滴注1次/d×4 d、阿莫西林静脉滴注1次/d×3 d);10 d后来呼吸科专家门诊时，发热减轻，体温从最高38.5℃降低至37.5℃左右，但咳嗽、咳痰无明显减轻，胸片复查原左下肺病灶明显扩大约一倍(图5c);给予克拉霉素0.25 g、3次/d+复方甘草合剂×1周，一周后复诊，咳嗽、咳痰明显减轻，约2/3，体温正常，胸片复查原左下中肺炎性病灶几乎完全吸收(图5d)。继续原方案抗感染治疗12 d，临床治愈。

图1 胸部CTFigure 1 The chest CT

图2 胸部CTFigure 2 The chest CT

图3 胸部CTFigure 3 The chest CT

图4 胸部CTFigure 4 The chest CT

图5 胸部CTFigure 5 The chest CT

讨 论

能引起CAP的病原菌很多，以往是肺炎链球菌占的比例大，所以选用青霉素、头孢类β-内酰胺类抗菌药物多有效［1］。随着病原菌变迁，衣原体、支原体、卡它莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌等非典型性病原菌逐渐成为导致CAP的主要致病菌。美国胸科杂志很早就将大环内酯类抗生素推荐作为CAP的低危人群初始经验性抗感染治疗的首选药物［5］。我国制定的CAP治疗指南与路径同样推荐使用大环内酯类抗菌药物［2-3］。但是，国内使用青霉素类或头孢类抗菌药物远较使用大环内酯类抗菌药普遍，且多选择静脉用药。由于这类抗菌药物对衣原体、支原体、卡它莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌等无效，使用后疗效差，且耗时、耗财。笔者在门诊长期使用口服大环内脂类抗菌药物治疗CAP，疗效确切，但由于这类病原菌检测与分离困难，况且目前也并不主张对门诊患者实施病原菌检测，大部分病例无法获得病原学证据，故均为经验性用药，即便疗效好，也难以得到足够的病原学依据［2］。

制定治疗方案是依据该医院门诊药房所拥有的药物，兼顾价格，结合个人长期临床用药的经验积累。5种治疗方案中，方案④与莫西沙星均是针对高危患者，考虑到导致这类患者CAP的致病菌中，除大环内酯类抗菌药物敏感的病原菌外，还可能同时合并G-或G+菌混合感染。所有治疗方案均联合使用复方甘草合剂，以止咳、祛痰、协同抗感染。我们将研究对象限定于特定的专家，目的是为了统一治疗方案，便于评价疗效。

32例患者中，分别为CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、AECOPD伴CAP，其中低危人群居多(22例/68.8%)。接受方案①～⑤治疗的患者人数不等，其中接受方案①与③的患者最多(68.7%/22例)。总体评价疗效好，1/3患者7d能达到临床治愈(31.2%/10例)，接近2/3患者需要14 d(59.4%/19例)，极少数患者需要21 d(9.4%/3例);不同CAP类型组，7 d临床好转率≥50%，表明本治疗具有较好的可性行，由于本研究选择不同治疗方案时就考虑到CAP患者的各种临床特点，故我们未比较不同治疗方案的临床疗效。本组结果显示，即便是相对比较重的CAP，如CAP伴胸膜炎(例1、3)或AECOPD伴CAP，依靠本研究制定的口服抗感染治疗方案，同样能取得很好的临床疗效(表3)。我们制定的方案均为口服抗感染治疗，虽然价格低、风险小，但同样有效。需要强调的是方案①、②、③，均为单纯大环内酯类药物，不但疗效确切，而且还优于头孢菌素或青霉素类。因为来专家门诊就诊的患者，大多已用过1种或以上不同类型抗菌药物，其中头孢菌素或青霉素类最多，而且多为静脉给药，因疗效不佳而来专家门诊复诊。典型病例5就是很好的例证。

本组研究显示口服抗感染治疗CAP疗效确切，低危患者可单独选择大环内酯类抗菌药物，如红霉素、克拉霉素等;高危患者可联合使用头孢类或莫西沙星治疗。

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