实时B超引导下的瞬时弹性肝纤维化评估

郑永平，麦德民，黄铮铭，张忠伟，周永进，何俊峰

香港理工大学 医疗科技及资讯学系，香港

实时B超引导下的瞬时弹性肝纤维化评估

郑永平，麦德民，黄铮铭，张忠伟，周永进，何俊峰

香港理工大学 医疗科技及资讯学系，香港

肝纤维化是一种慢性的肝脏损害，严重的损害更会导致肝硬化。肝硬化在西方是前十位导致死亡的病。最近，超声瞬时弹性测量被用来评估肝脏硬度，取得较好的结果。然而，在测量过程中，目前的设备不能提供足够的图像引导来确定肝脏的位置。所以，我们的目标是设计和验证一台实时B超图像引导下的瞬时弹性成像系统。我们的研发是基于传统的B型超声扫描系统，而B型超声探头被安装在机械振动器的轴心上。振动会产生弹性剪切波，并在肝脏组织中传播。 当测量时，实时B超图像会生成以查看组织的静态和动态信息。另外，6000帧/s的实时A型超声也会用以追踪在选定位置弹性剪切波的传播。弹性剪切波的传播速度是与组织的弹性相关的，所以我们能够计算出杨氏模量。我们以自制的不同弹性的仿体进行了一系列的测试，将得出的结果与现有的瞬时弹性测量系统和传统力学测量作比较， 得出的结果相当符合。另外，对于正常人体的初步测试，现有的系统和我们系统测出的杨氏模量分别为5.8 kPa和(7.5±2.1)kPa。 我们已经成功地研发了实时B超引导下的瞬时弹性测量系统对肝纤维化的评估。进一步的评估正在进行中。

瞬时弹性成像；肝纤维化；软组织；弹性成像；超声；瞬态M超

1 概述

1.1 肝纤维化

肝纤维化是一种慢性的肝损害， 严重的损害更会导致肝硬化， 形成结节和肝功能改变[1]。 肝硬化的并发症可包括肝衰竭， 门静脉高压症和肝癌[2-3]。 最后， 肝硬化会导致死亡。 在西方， 肝硬化是前十位会导致死亡的病[2]。 据报道，在 20 世纪 80 年代初，智利的肝硬化死亡率约为每 10 万人口中分别有 55 名男性和 14 名女性[4]。苏格兰在 2002 年的肝硬化死亡率为每 10 万人口中分别有 45.2 名男性和 19.9名女性， 这是肝硬化死亡率最高的西欧国家[5]。因此，人们对肝纤维化诊断系统的需求很高。在这种情况下，研究人员研发出来各种肝纤维化的诊断方法， 例如肝活检、超声成像、血清标记和磁共振弹性成像等。

1.2 肝纤维化的评估

肝活检是诊断肝纤维化的黄金标准[1]。这是一种侵入性的方法，主要以针插入肝脏以取出肝脏组织检查。然而，肝活检是受到一定限制的。其中最重要的限制是采样误差[1,6]。这是因为肝纤维化是不会均匀地影响整个肝脏。另外，被取出的肝组织非常少，约 1/50000 肝脏大小[7]。因此，被取出的肝组织可能不包含纤维化组织。Regev等 (2002 年 )报告说，在某些情况下，有 33.1%的测试者，他们肝脏的左叶和右叶至少有一个纤维化阶段的相差，这样的情况会导致诊断错误[6]。 另一个限制是同一观察者以及不同观察者间的重复性问题[6,8]。这个问题可能导致高达 20%的肝纤维化阶段诊断错误[1]。因此，肝活检可能不是一个有效的诊断方法。

Fibroscan（Echosens， 巴黎， 法国）是一种利用瞬时弹性成像技术的无创诊断肝纤维化系统[9]。它采用 A 型超声去追踪在肝组织传播的弹性剪切波。弹性剪切波在肝组织的传播会对超声回波造成扰动。 这些扰动可用以形成弹性图像。 利用瞬时弹性测量技术，肝脏弹性和肝纤维化阶段 有 着 十 分 显 著 的 相关 性。Ganne-Carrie 等 (2006 年 )已证实瞬时 弹 性 成 像 技 术的准确度很 好[10]。 而 对 于 同 一 观察者以及不同观察者重复性问题，它有较好的重复性[11]，而且 与 肝 活检相 比 有 较好的 表 现[12]。此外， 它的 测 量 时间短，一般不超过 10min，且测量成本相对较低。因此，Fibroscan 似乎是一个很有潜力的肝纤维化测试系统。然而，Fibroscan 有其局限性。主要的限制是未能提供足够的图像引导。由于 Fibroscan 基于 A 型超声形成弹性图像，它不能提供足够的图像引导来确定肝或纤维化组织的位置。这样可能会影响重复性和测量精度，更重要的是很难做到对肝脏的同一部位进行长期的定位监测。这在治疗效果评估和病情发展的监测中非常重要。因此，具有实时B超图像引导下的瞬时弹性肝纤维化评估系统将较为可取。

血清标记[1]是测量一个或多个血液或血清样本中的分子，这些分子作为肝纤维化的替代标志物。这些血清标记包 括 prothormbin 指数和 PGA 指数。Oberti等 (1997 年 )报告说，在一项涉及 243 名患有慢性酒精性肝病或肝病毒病人的研究中， prothormbin 指数表现出最高的诊断准确率约为 86%[13]。一些血清标记能表现良好的准确性，但一些则会受到病因的影响，令精度有所下降。

实时弹性成像[14]是一种无创的成像方法，它可以通过比较和分析肝组织移位的程度以显示组织弹性。Friedrich-Rust等 (2007 年 )发现从实时弹性成像所获得的弹性分数和临床所用的肝纤维化分级系统有极显著的相关性[14]。但是，同一观察者以及不同观察者间的重复性并不如瞬时弹性成像[15]。

磁共振弹性成像（MRE）[16-17]是使用机电振动器以产生弹性剪切波在肝脏组织传播，该弹性剪切波的传播会对肝脏组织造成周期性波动，用 MRI追踪这些波动以产生弹性图像。据报导，MRE 能够诊断和评估肝纤维化[18-19]。Huwart 等 (2006 年 )报告，MRE 是一个能准确诊断肝纤维化分级的方法[20]。相比其他技术，MRE 包括几个优点，如适用于肥胖病人等。但是， MRE 的成本高于其他方法并且测量时间较长，所以MRE的优势被它的高成本和较长的测量时间抵消了。

根据上述探讨，超声瞬时弹性测量是一种可取的无创肝纤维化诊断方法。其有操作简单，精度高，成本低，测量时间短的优势。目前的超声瞬时弹性测量， 它未能提供足够的图像引导来确定肝脏的位置。这样一来，操作人员就要训练有素，而且要有足够的经验，这才能正确地找到肝脏的位置。如果在测量的过程中以实时B超图像来提供图像引导，操作员就可以较容易地确定位置，甚至能找到肝硬化组织。图像引导是一个优势，它能够用于长期监测肝纤维化阶段变化， 因为医生可以准确地观察该纤维化组织。因此，我们研发实时B超图像引导下的瞬时弹性肝纤维化评估系统，而且是便携式系统，可用于现场检查，如在学校或健康中心，促进肝纤维化的普查。

2 方法

2.1 研发实时B超图像引导下的瞬时弹性成像探头

我们的实时B超图像引导下的瞬时弹性成像系统是在传统的 B 型超声成像系统 SIUI CTS- 8800（汕头市超声仪器研究所有限公司）上进行改造，一个B型超声波探头被固定在机械振动器的轴心上（如图1所示）机械振动器能产生约 50Hz的低频振动波。被引发的弹性剪切波在肝脏组织传播，而弹性剪切波的传播速度是和组织弹性相关的。如果肝组织较硬，弹性剪切波的传播速度会增加，否则速度会降低。被引发的弹性剪切波应在一定的频率范围内，以避免有太大的衰减。

图1 实时B超图像引导下的瞬时弹性成像系统以及B型超声波探头被固定在机械振动器的轴心上

在测量过程中，实时B超图像会生成，以供操作者观察组织的形态信息和动态变化。每隔几秒，聚焦的超声束在选定的位置生成一个特殊的超声图像，这个特殊的超声图像采用高达 6000 帧 /s的超高采样速率，我们将之定义为瞬态M超。在此特殊的超声图像生成时，振动器也开始振动以产生弹性剪切波。在 25 帧 /s的其中 1 帧，瞬态 M 型超声会代替B超来追踪弹性剪切波在肝组织中的传播。弹性剪切波在肝脏组织传播会对超声回波造成扰动（如图2所示）。然后，该特殊的超声图像被加以处理，以提高弹性剪切波在肝脏组织传播的痕迹。我们就可以跟据该痕迹以确定弹性剪切波的速度从而计算出组织的弹性。具体的计算公式如下[21]:

其中E为杨氏模量；ρ为组织的密度，在这里我们取ρ为1000kg/m3；V为剪切波的传播速度。考虑到肝组织几乎不可压缩的特性，在这里我们假设肝组织的泊松比为0.5。

图2 实时B超图像引导下的瞬时弹性成像系统的成像原理 在25帧/s的其中1帧， 瞬态M型超声会代替B型超声去追踪弹性剪切波在肝组织的传播。

2.2 仿体弹性测量

我们利用仿体对系统进行了一系列的弹性测量， 当中的仿体包括标准仿体 (A1 和 A2)及自制的琼脂 /明胶仿体（B1-B6），它们都具有不同弹性以测试我们系统对不同弹性的辨别能力。标准仿体得出的结果会跟 Fibroscan 作比较，而自制的琼脂/明胶仿体得出的结果则会跟力学测量作比较。

2.3 活体肝脏弹性测量

使用我们的系统，初步测量了一个正常年青男性的肝脏弹性。这名男性 31岁，没有乙型及丙型肝炎病毒。这名测试者需要平躺着以及将他的右手放在他的头部。我们会先大约确定肝脏的位置，之后将B型超声探头定位于肋骨之间的位置。通过实时B超图像，我们能够准确地确定肝脏的位置，并且确定选定的位置没有血管以影响测试的结果。 我们采集了 10 个弹性数据以作平均及进行分析。

3 结果

图3 在琼脂/明胶仿体的瞬时弹性成像测量和力学测量得出的杨氏模量相关性

图4 肝脏的弹性图像 左边的是肝脏的实时B型超声图像，右边是弹性图像，从弹性图像的斜率可以计算出肝脏的弹性。

对于仿体 A1，Fibroscan 和我们系统测出的杨氏模量分别为 32.4 kPa 和 35.4 kPa。对于仿体 A2，Fibroscan 和我们系统测出的杨氏模量分别为 15.9 kPa 和 19.8 kPa。对于仿体 B1～B6，我们将得出的结果作相关性比较，根据我们的系统及力学测量结果， 得出的皮尔逊相关系数是 0.86 (如图3 所示 )，这说明他们之间有着很好的线性关系。在正常人体的初步测量中，Fibroscan 和我们系统测出的杨氏模量分别为 5.8 kPa 和（7.5±2.1）kPa。图4 显示了一个典型的活体测量结果。我们可以看到肝脏的B型超声图像以及分辨出三根血管。所以我们可以选定一个合适的位置以进行测试 (黄色的范围 )。 除了 B 型超声图像之外， 图4 也显示了弹性图像， 从弹性图像的斜率可以计算出肝脏的弹性。

4 讨论

根据仿体A1和A2的结果，观察到我们系统的测量结果是非常接近 Fibroscan 的测量结果。但是，两个结果都是倾向比 Fibroscan 的大，这是一个有趣的现象，我们要进一步研究。根据仿体 B1～B6 的结果，皮尔逊相关系数是 0.86，证明有很好的线性关系，这说明我们的系统是有潜力的，因为力学测量方法是一个标准的方法去评估材料特性，而绝对值的差异是由于不同的测量方法造成的，特别是粘弹性在不同测试方法下的表现，这需要进一步的研究。

尽管结果令人鼓舞，我们发现弹性剪切波的振动频率会严重影响杨氏模量的测量结果。当振动频率从 50Hz增加到 400Hz，仿体的杨氏模量会有较大的变化。 这结果表明，振动频率的规范化对肝脏弹性测量是非常重要的。初步测试结果已表明我们的实时B超声图像技术引导是非常有用的，能够协助操作员正确地找到肝脏的位置，而且成功利用我们的系统对肝脏弹性进行测量，并且得到令人鼓舞的结果。

5 结论

我们已经成功研发了实时B超图像引导下的瞬时弹性成像系统对肝纤维化的评估。在测量过程中，实时B超图像可以提供足够的引导，使操作者可以准确地找到肝脏的位置以及选取适当的肝脏组织进行测量，以避开血管。进一步的临床活体肝纤维化测试正在进行中。

致谢

该项目部分由香港理工大学（J-BB69）以及香港创新科技基金 (GHP/047/09)的支持。 我们也感谢中国广东汕头市超声仪器研究所工程师对我们工作的支持。 在此我们也要感谢香港威尔斯亲王医院的陈力元教授，黄炜燊教授以及黄丽虹医生，支持我们使用 FibroScan 仪器。

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Liver Fibrosis Assessment Using Transient Elastography Guided with Real-Time B-Mode Ultrasound Imaging

ZHENG Yong-ping, MAK Tak-man, HUANG Zheng-ming, CHEUNG Chung-wai James, ZHOU Yong-jin, HE Jun-feng
Department of Health Technology and Informatics, The Hong Kong Polytechnic University, Hong Kong, China

Liver fibrosis is a kind of chronic damage of the liver. The progression of liver fibrosis will result in cirrhosis which is one of the top 10 causes of death in the western world. Recently, a device developed based on transient ultrasound elastography shows promising results for liver stiffness measurement. However, this device does not provide enough visual guidance for the liver being tested during measurement. We aim to design and validate a transient elastography system with real-time B-mode ultrasound imaging for liver fibrosis assessment. Our development is based on a conventional B-mode ultrasound scanner, which consists of a B-mode ultrasound probe fixed along the axis of a mechanical vibrator. The induced shear wave propagates through the liver tissue. During measurement, B-mode ultrasound imaging is generated in real-time to view the morphological information and dynamic motion of the tissue, and an A-mode ultrasound with a frame rate of 6000 f/s is generated to track the propagation of shear wave within a selected region. The propagation speed of the shear wave is related to the tissue stiffness and thus Young's modulus can be calculated. The system was tested using a series of custom-made phantoms with different stiffness and the results were compared with those measured by an existing transient elastography system and mechanical testing. The results showed that the elasticity measured by our new method agreed well with those obtained by other methods. For the preliminary in vivo assessment, the Young's modulus of a normal male subject is 5.8 kPa and 7.5±2.1 kPa obtained by the existing and our systems, respectively. In summary, we have successfully developed a transient ultrasound elastography system with real-time B-mode imaging for the assessment of liver fibrosis. Further evaluation of the system is being conducted.

transient elastography; liver fibrosis; soft tissue; elasticity imaging; ultrasound; transient M-mode

R445.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.01.009

1674-1633(2011)01-0034-04

2010-11-01

香港理工大学（J-BB69）以及香港创新科技基金(GHP/047/09)支持。

本文作者：郑永平，教授。

作者邮箱：ypzheng@ieee．org