肾小球膜性病变——重金属肾损害

陈惠萍 侯金花 吴 燕 刘志红

病例摘要

病史患者女性，33岁，因“双下肢疼痛、乏力10月，尿检异常2月”2010年8月入院。

2009年10月无诱因发现双膝关节酸痛，关节不红肿，亦无发热，膝关节摄片未见异常。此后自觉双下肢麻木、有时疼痛；自服药(药名不详)疼痛无缓解。同年12月曾行针灸治疗，然疼痛仍无缓解。次年初自感双下肢麻木、疼痛加重，夜间明显，再次服不明药后麻木稍减轻，疼痛缓解，但停药即复发。2010年3月始乏力，且下肢麻木、酸痛感波及双手，同时发现小便次数增多，无肉眼血尿。5月双下肢沉重，行走不稳；自 6月起不能行走，伴恶心、呕吐、腹痛。由于患者在电池厂工作，神经及泌尿系统损害症状突出，疑“铅中毒”，查血铅偏高[最高460 μg/L(正常值<400 μg/L)]，尿蛋白2+。诊断“隐匿性肾小球肾炎”、“铅中毒”。随即开始驱铅(静滴依地酸钙钠5 mg/d×3d)及营养神经治疗，4天后消化道症状改善，四肢酸痛、乏力减轻、小便次数减少，尿蛋白阴转。但仅8日后上述症状再现，尿蛋白复燃(3+)。同年7月出现脱发。8月住院进一步检查。病程中无发热、腹泻，无浮肿、肉眼血尿，无高血压及肾功能减退，无贫血、皮疹、口腔溃疡。精神、食欲尚好，睡眠差。

既往史：否认传染病、糖尿病等病史。因在电池厂工作，接触铅、汞、胶水、化学隔膜等4年余，同事中亦有血铅超标。

婚姻史、家族史无特殊。

体格检查体温 36.6℃，血压 100/70 mmHg，BMI 19.6 kg/m2。慢性病容，扁桃体无肿大，心、肺、腹无异常发现；双下肢无浮肿。双上肢及右下肢肌力V级，左下肢肌力IV级，左侧膝关节以下疼痛、温觉稍过敏，触觉反应稍迟钝，双侧膝、跟腱反射正常，病理征阴性。

实验室检查

血常规 Hb 128g/L，WBC 3.6×109/L，PLT 128×109/L。

尿液 尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿沉渣红细胞计数1万/ml；α2-M 2 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，C3 2 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，RBP 0.16 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，NAG 14.9 U/g·Cr(正常值≤16.5 U/g·Cr)，Lyso 0.66 mg/L，尿渗量 623 mOsm/kg·H2O，24 h尿葡萄糖 0.03 mmol/L(正常值0～1.4 mmol/L)。

血生化 白蛋白37.4 g/L，球蛋白 28 g/L，尿素氮3.15 mmol/L，SCr 42 μmol/L，尿酸 190 μmol/L，总胆固醇 3.48 mmol/L，三酰甘油 1.14 mmol/L，钠139.3 mmol/L，钾3.77 mmol/L，氯102.4 mmol/L，钙 2.09 mmol/L，磷 1.45 mmol/L，TCO228.1 mmol/L。

免疫学 ANA 1∶128～1∶64，A-dsDNA、血ENA多肽抗体谱、ANCA阴性，抗C1q抗体2.4 U/ml，补体C3 0.953 g/L，C4 0.222 g/L，抗心磷脂抗体谱IgM、IgA、IgG阴性，狼疮样抗凝因子阴性，外周血淋巴细胞亚群CD4 503个/μl，CD8 211个/μl，CD3 737个/μl，CD20 43个/μl。肿瘤标志物和甲状腺抗体阴性。

骨髓细胞学检查 骨髓增生减低，粒系占58%，红系占5.5%。粒系增生减低，分叶核粒细胞比例相对增高，中幼粒及其以上阶段细胞缺如，形态大致正常。红系增生减低，中晚幼红比例偏低，形态大致正常，成熟红细胞形态及着色大致正常。全片浏览未见巨核细胞，血小板散在分布。

核磁共振(MRI) 头颅：见右侧筛窦炎症、右下鼻甲肥厚；腰椎：腰5/骶1椎间盘突出，骶管内囊肿(4×1.8cm)；胸椎：未见异常。

其他 肌电图仅见F波潜伏期延长。

肾活检

光镜 26个肾小球中1个小球呈轻度缺血皱缩。余肾小球系膜区节段增宽(图1)；肾小球毛细血管袢开放尚好，袢僵硬，节段袢腔内内皮细胞成对，偶见浸润细胞及红细胞；囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson：节段上皮侧嗜复红物沉积(图2)。灶性皮质肾小管上皮细胞浊肿、颗粒变性、细胞间界限不清，上皮细胞胞质与基膜分离(图3)，收集管管腔中见脱落的小管细胞管型(图4)，1处小灶性小管萎缩、基膜增厚；髓质间质区域增宽；小动脉未见明确病变。

图1 肾小球系膜区节段增宽(PAS，×400)； 图2 节段肾小球毛细血管袢上皮侧嗜复红物沉积(↑)(Masson三色，×400)； 图3 肾小管浊肿、颗粒变性、细胞间界限不清(PAS，×400)； 图4 收集管细胞管型(HE，×200)

免疫荧光 13肾小球中6个小球IgG++，沿肾小球外周袢呈颗粒状弥漫分布(图5)， 13肾小球中7个小球C3++，呈颗粒状节段分布于肾小球血管袢；IgA、IgM、C1q染色均阴性。肾小管基膜亦未见免疫复合物和补体沉积。球门区血管、肾间质血管C3阳性。

图5 IgG++沿肾小球外周袢呈颗粒状弥漫分布(IF，×400)

电镜 观察1个肾小球和数个肾小管。肾小球系膜区节段轻度增宽，系膜区散在低电子密度的致密物。开放的肾小球毛细血管袢内见胞质少量连拱状的内皮细胞和淋巴细胞。肾小球基膜膜上不规则分布、大小不一、形态不规则的中等电子密度的致密物，有的嵌入基膜内，致使基膜增厚约830～1 620 nm，节段系膜基质插入至内皮下并见新形成的基膜。无致密物沉积的基膜厚约253～462 nm，节段基膜与基膜黏连。肾小球足细胞足突广泛融合，少量微绒毛化(图6)。近端肾小管上皮细胞胞浆内较多吞噬性溶酶体，线粒体大小不一、畸形，嵴不清晰、甚至消失。

小结：肾小球膜性病变(请除外继发性)。

讨 论

临床病理特点归纳该患者的临床、实验室检查结果及肾活检病理有以下特点：(1)中年女性；(2)有较长时间的铅接触史；(3)存在多个系统受损的临床症状，包括外周神经系统(双下肢麻木、疼痛、行走不利……)，消化系统(恶心、呕吐、腹痛)、泌尿系统(尿频、尿检蛋白阳性)；(4)实验室检查结果提示ANA阳性、骨髓增生减低，血铅升高，肌电图F波潜伏延长等；(5)肾脏损害的实验室检查异常包括尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿酶正常，尿渗量偏低；(6)肾活检组织学示肾小球膜性病变，但未见肾小球基膜内皮下及系膜区嗜复红物，无血栓；肾小管上皮细胞浊肿、细颗粒变性，肾小管上皮细胞与基膜剥离，小管腔内细胞管型。肾髓质区域增宽。免疫荧光染色仅部分肾小球IgG和C3阳性，IgA、IgM、C1q阴性。电镜证实肾小球基膜膜上电子致密物沉积，其大小不均一、分布不规则。肾小管上皮细胞胞质内见较多吞噬性溶酶体和大小不一、畸形的线粒体，线粒体嵴不清晰、甚至消失。

诊断思考由于该患者为中年女性、自身抗体阳性、有重金属接触史及重金属中毒所致的多系统受损的临床症状，血铅超标等，因此引起患者肾小球膜性病变的病因必须首先与自身免疫性疾病及重金属(铅、汞)中毒引起的肾脏损害相鉴别。

图6 肾小球系膜区低电子密度的致密物(↑)(A)；肾小球基膜膜上不规则分布、大小不一的中等电子密度的致密物，有的包绕至膜内，致使基膜厚薄不一；肾小球足细胞足突广泛融合、厚度增加(EM)

自身免疫相关的疾病致肾脏损害的病理特点 提示患者自身免疫性疾病相关肾损害的线索较少(年龄、性别、ANA阳性)，临床及实验室检查结果既不符合狼疮性肾炎的诊断标准，也不能诊断其他类型的自身免疫性疾病[1, 2]。从肾活检组织学观察证实患者符合肾小球膜性病变，见节段系膜增生性病变等，特殊染色未见肾小球基膜内皮下及系膜区嗜复红物沉积，免疫荧光染色无“满堂亮”，仅IgG和C3阳性，电镜观察除肾小球基膜膜上大小不一、分布不规则的中-低电子密度的致密物外，肾小球基膜内皮下未见电子致密物沉积。因此，尽管该例ANA阳性，但无论从临床表现、实验室检查结果和肾活检病理特点均不符合系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病引起的肾损害。

肾脏损害是否可能与重金属相关 毫无疑问，该例存在重金属中毒的临床证据。铅中毒引起的临床表现和肾脏损害我们不十分熟悉，实际铅中毒可以表现急性和慢性中毒两类临床表现。急性铅中毒主要是神经系统受损，包括头痛、头晕、焦虑，重者则产生幻觉，狂躁甚至抽搐，其发作呈间歇性，不发作时表情痴呆，动作迟缓，口语不清，可出现急性肾损伤和中毒性肝病。慢性铅中毒则以消化系统受损(如纳差、腹胀、便秘等，重者可以生腹绞痛)；周围神经系统病变(包括感觉减痛或肢体麻木疼痛甚至脑痛)突出[3-5]。

汞中毒与铅中毒的临床表现有许多相似之处，汞中毒也累及神经系统，患者出现感觉异常、痉挛共济失调，视力下降、听力丧失；消化道及呼吸道也常受损[6-9]。

两种重金属均可能累及肾脏。该患者有明确的重金属接触史，且血铅超标，因此应该考虑患者肾脏损害与重金属中毒，且首先应除外铅中毒引起肾脏病变。

肾脏损害与哪种重金属相关 两种重金属都能引起肾脏损害，但累及肾脏的部位不尽相同。铅中毒主要损害肾小管，受害者应出现尿糖阳性，尿酶升高，即使出现蛋白尿也仅限于肾小管性蛋白尿；肾活检则见肾小管上皮细胞受损，包括近端肾小管上皮细胞包涵体，肾间质纤维化等。尽管该患者血铅超标，出现铅中毒的临床表现，但肾小管间质的实验室检查特点并不突出(尿糖、尿酶正常)；本例确实难以完全否定铅中毒对患者造成的功能性、一过性的肾脏损害(如患者肾小管上皮细胞，尤其近端小管上皮细胞病变)，但经驱铅治疗后一般肾脏疾病均可痊愈，尤其该例肾活检存在肾小球病变不能解释肾脏病变仅由铅中毒引起[3-5,10-14]。

汞中毒与铅中毒肾损伤重要的区别是前者除肾小管和间质病变外，还存在肾小球病变。汞中毒肾损害患者可以出现以蛋白尿为主的尿检异常，甚至肾病综合征。肾活检病理改变除肾小管间质损害外，还存在肾小球病变。汞中毒引起的肾损害，尤其累及肾小球时，经驱汞治疗疾病可以减轻，但一般较难痊愈。

我们曾经报道过的11例明确汞中毒肾损害患者，肾小球组织学改变为膜性病变，免疫荧光染色见免疫球蛋白和补体沉积，肾组织IgG亚型以IgG1和IgG4沉积为主[15]。

鉴于该患者肾活检存在明确的肾小球病变，且存在汞接触史，因此建议行尿汞检查，结果尿汞103.7 mg/g·cr(正常值≤35 mg/g·cr)。同时我们检测了患者肾组织IgG亚型，证实该患者肾组织IgG亚型染色IgG1和IgG4阳性(图7)，且以IgG1阳性程度大于IgG4。最终明确该患者诊断：汞中毒相关肾损害——肾小球膜性病变。患者经驱汞、保肾及营养神经治疗后，尿蛋白定量正常(0.28 g/24h)，自觉乏力改善。

图7 IgG1及IgG4沿肾小球外周袢呈颗粒状弥漫分布，IgG1强度大于IgG4(IF，×400)

肾活检诊断带来的启示当今，肾活检病理诊断不仅广泛开展，而且已成为肾脏病诊断不可缺少的手段之一。但如若肾脏病的诊断仅局限于病理形态学改变而忽视病因，则不能起到其应有的价值。尽管我们目前难以对所有行肾活检的患者找到一一确切的病因，但这一目标是不能放弃的。从该例诊断过程提示每例患者的诊断必须密切结合病史和各项检查指标，并从病理形态改变找到一些线索如该例电镜观察肾小球系膜区见电子致密物沉积，肾小球基膜膜上电子致密物大小不一、分布不规则，肾组织IgG亚型以IgG1阳性强度大于IgG4……，这些都警示我们应该寻找引起肾小球膜性病变的原因[16]。此外，该患者ANA阳性也是不符合特发性膜性肾病的实验室检查指标，需进一步随访观察。

总之，目前该患者诊断符合汞中毒肾损害。

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