低分子肝素联合低分子右旋糖酐治疗羊水过少的研究

孟晓蓉 周 玮 刘 颖 熊正爱

羊水过少可发生在妊娠各期，但以妊娠晚期较为常见，发病率0.4%～4%[1]。除部分已知的泌尿系统发育畸形外，有关其病因尚不明确。羊水过少会引起胎儿畸形、胎肺发育不良、胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫及致胎儿或新生儿死亡等严重并发症，并且增加剖宫产率。临床上对其尚缺乏安全有效的治疗。本研究观察了低分子肝素联合低分子右旋糖酐治疗羊水过少的临床疗效，并对治疗前后的凝血功能安全性进行了评估。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2006年1月—2009年12月因羊水过少于重庆医科大学附属第二医院产科住院者73例，孕周27～36周。排除胎儿发育畸形、孕妇内科合并症及抗凝治疗禁忌证者。羊水过少的诊断以羊水指数（AFI）≤8 cm为标准[1]。为排除胎儿排尿和体位的影响，在2 h内连续2次测定均满足上述标准为确诊。随机分为3组：联合治疗组21例，低分子肝素组20例，对照组32例。3组年龄、孕周、胎次及AFI比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表1 各组孕妇一般资料比较 ±s）

表1 各组孕妇一般资料比较 ±s）

均P>0.05

组别联合治疗组低分子肝素组对照组F年龄（岁）27.6±3.4 28.1±3.7 27.5±3.3 0.155孕周（周）31.4±3.3 31.1±2.4 29.9±3.9 1.512胎次（次）2.24±1.00 2.30±0.92 2.13±0.94 0.225 AFI（cm）5.66±1.43 5.51±1.31 5.37±1.57 0.272 n 21 20 32

1.2 方法 联合治疗组给予低分子肝素（速碧林，葛兰素史克公司）0.4 mL皮下注射和5%低分子右旋糖酐500 mL静脉滴注，1次/d；低分子肝素组给予低分子肝素0.4 mL皮下注射，1次/d；对照组给予能量合剂（5%葡萄糖500 mL，腺苷三磷酸40 mg，肌酐0.4 g，辅酶A 100 U）和10%复方氨基酸（18AA）250 mL静脉滴注，1次/d。3组均以7 d为1个疗程，均同时予以常规吸氧、高营养饮食、口服钙剂和维生素C治疗。

1.3 观察指标 治疗前和治疗7 d后B超测量AFI，以AFI>8 cm为好转，否则为未好转。同时检查治疗前后孕妇血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）等凝血相关参数的变化。

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，2组间比较选用t检验，多组比较采用单因素方差分析及LSD-t检验，计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗效果比较 治疗过程中患者无牙龈出血、鼻衄及皮肤紫癜等症状。联合治疗组、低分子肝素组的好转率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；3组AFI增加值差异两两比较均有统计学意义（P<0.05或P<0.001），见表2。

表2 3组好转率及AFI增加值比较

2.3 治疗前后凝血相关指标的变化 3组患者治疗前后PLT、PT、APTT、TT和FIB比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

表3 治疗前后凝血相关指标的变化 ±s）

表3 治疗前后凝血相关指标的变化 ±s）

均P>0.05

联合治疗组低分子肝素组对照组21 20 32治疗前168.42±30.41 167.24±30.33 169.18±35.17治疗后166.46±29.12 164.76±38.50 168.21±29.52治疗前12.38±2.34 12.34±2.94 12.51±1.34治疗后13.51±2.38 13.57±1.45 12.71±1.36 1.551 1.678 0.593治疗前32.44±4.08 34.21±3.65 34.64±3.20 0.964 1.174 0.846治疗前14.34±2.88 15.69±1.72 14.96±1.50治疗后14.10±3.42 14.82±3.41 14.21±3.64 1.620 0.270 0.134治疗后4.34±0.33 4.15±0.78 4.16±0.53 0.213 0.226 0.120治疗后31.26±3.85 32.98±2.94 33.86±4.12 0.246 1.019 1.078治疗前4.62±0.72 4.22±0.86 4.18±0.66 PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）组别 n联合治疗组低分子肝素组对照组21 20 32组别 n联合治疗组低分子肝素组对照组21 20 32组别 n联合治疗组低分子肝素组对照组21 20 32组别 n联合治疗组低分子肝素组对照组21 20 32组别 n t t t t t

3 讨论

羊水过少是妊娠晚期常见的并发症之一，是引起胎儿畸形、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限等严重并发症的原因之一，亦是导致剖宫产结局的重要因素[2]。近年来针对胎盘血流灌注问题，有研究采用肝素[3]、低分子右旋糖酐以及活血化淤的中草药如丹参等[4]进行了探索性的治疗，取得了一定的效果。

妊娠期血液处于高凝状态。凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，只有因子Ⅺ;降低，血小板无明显变化，有利于分娩时减少出血，降低产后出血的发生，但也增加了血栓形成、弥漫性血管内凝血（DIC）等凝血相关疾病的风险。妊娠期发生明显的血栓疾病和DIC等并不多见，但是胎盘部位的微血栓形成可能会造成胎盘循环障碍，进而诱发羊水过少或胎儿生长受限，妊娠期高血压病和系统性红斑狼疮等血管损伤疾病容易并发羊水过少，胎盘微循环障碍就是可能的病因之一。

低分子肝素可以通过抑制纤维蛋白原转化、清除新鲜纤维蛋白、抗血小板凝集及降低血液黏稠度等来发挥抗凝血的作用，无体内蓄积。宋月红[5]成功利用肝素抗凝治疗胎儿生长受限。目前研究认为低分子肝素能够改善羊水过少的主要可能机制有：（1）饱和胎盘分泌的肝素酶，抑制纤维蛋白在胎盘绒毛血管基底膜的沉积乃至微血栓形成甚至胎盘局灶梗死[6]。（2）增加受损血管壁和血细胞表面的负电荷，保护血管内皮。（3）结合血管紧张素并灭活其他缩血管因子，解除血管壁平滑肌痉挛，降低胎盘血流的外周阻力，恢复正常的胎盘灌注[7]。低分子右旋糖酐是临床常用的循环扩容药物，尤其在缺乏血浆或全血的时候可以有效地作为代血浆进行补液扩容。妊娠晚期往往存在血液稀释，血浆外漏，引起有效循环血量相对不足，同时降低了胎盘循环灌注。给孕妇输注低分子右旋糖酐可以增加有效循环血量，改善胎盘循环。并且低分子右旋糖酐也可以增加血管壁和红细胞表面的负电荷，防止血细胞凝集，降低血液黏度。本研究中单纯利用低分子肝素治疗羊水过少取得了显著的效果，并且治疗的有效率和低分子肝素联合低分子右旋糖酐治疗的有效率差异无统计学意义，表明在联合治疗过程中起主要作用的可能是低分子肝素。但是在比较治疗前后各组内AFI平均增加值时发现，单用低分子肝素组的AFI增加值显著低于联合用药组，提示低分子右旋糖酐在改善胎盘循环，缓解羊水过少中也起着有效的辅助作用。

低分子肝素和低分子右旋糖酐属于妊娠期用药的B类药物，低分子肝素不通过胎盘[8]，目前尚未发现由其引起的胎儿畸形等不良后果。通过对治疗前后凝血相关指标的变化情况分析对比，没有发现药物引起的凝血功能障碍，这可能与孕妇血的高凝状态有关。本研究中也没有观察到药物引起的过敏、恶心及呕吐等不良反应。没有发现骨质疏松和低钙血症的症状。但是低分子肝素毕竟具有强大的抗凝作用，因此建议只有在具备完善的凝血功能检测条件下才可以使用该方法治疗，以免引起凝血功能受损发生出血相关疾病。

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[6]彭爱珍,蔡庆华,陈宁宁.肝素治疗胎儿生长受限的临床疗效研究[J].江西医学院学报,2009,49(4):108-110.

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