慢性萎缩性胃炎伴不典型增生患者的循证治疗

张建新，董卫国，吕晓光，华 影，刘启胜

慢性萎缩性胃炎是常见的胃部疾病，呈局限性或广泛性的胃黏膜固有腺体萎缩 (数量减少，功能减低)，常伴有肠上皮化生及炎性反应，其诊断主要依靠胃镜发现及胃黏膜活组织检查的病理所见。慢性萎缩性胃炎被认为是胃肠道肿瘤的先驱病变，每年发生率为0～11%，而无幽门螺杆菌 (H.pylori)感染的发病率低于1%［1］。另外有资料显示，随着年龄的增长，慢性萎缩性胃炎的发生率也呈增高趋势。50～54岁的人群中慢性萎缩性胃炎发病率为4.8%，而70～74岁的人群中发病率为8.7%［2］。但目前对慢性萎缩性胃炎伴不典型增生而言，尚无标准的综合治疗方案。为此，我科室进行了全面的证据收集和评价，根据患者的病情制定了循证治疗方案。

1 病例简介

患者，女，59岁，农民。因“间断性剑突下隐痛不适5年”于2010-09-26入院。患者自诉5年前无明显诱因出现剑突下隐痛不适，呈间断性发作，右后背放射痛，饮食后稍加重，饱胀感明显，伴恶心，偶有呕吐，呕吐物为胃内容物，伴胃灼热、反酸、嗳气，伴口干、口苦，起病后曾在当地医院多次治疗 (具体治疗不详)，未见明显缓解，为求进一步诊治，遂来我院就诊。自起病以来，患者睡眠欠佳，食欲下降，全身乏力，体质量减轻。既往有慢性浅表性胃炎病史5年。

入院查体:T 36.7℃，P 89次/min，R 22次/min。意识清楚，呈慢性贫血貌，浅表淋巴结未触及，心肺查体未见明显异常，剑突下及左上腹有局限的压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。入院辅助检查:(1)血常规显示白细胞8.7×109/L，红细胞4.1×1012/L，血红蛋白91 g/L，血小板154×109/L;(2)胃镜及活组织检查:胃角呈半弧状，黏膜颗粒样不平，可见多发肠上皮化生结节，胃窦黏膜颗粒不平，色红白相间，可见多发红色结节及网状毛细血管，未见溃疡，余未见异常。病理检查结果显示:胃角:慢性萎缩性胃炎 (中-重度)，有活动，伴肠上皮化生，部分腺上皮轻度不典型增生;胃窦:胃黏膜组织呈慢性炎症，有活动，伴肠上皮化生，部分区固有腺体减少，H.pylori(+)。诊断:慢性萎缩性胃炎伴不典型增生。

2 评估患者情况并提出问题

慢性萎缩性胃炎的诊断标准主要依靠胃镜和胃黏膜活组织检查，根据新悉尼系统［3］和中华医学会消化内镜学分会制定的慢性胃炎的内镜分型分级标准 (2003)［4］，慢性萎缩性胃炎的内镜诊断标准为:黏膜萎缩，呈颗粒状、皱襞变平、血管透见、可有灰色肠上皮化生结节;组织学为慢性胃炎的基础上伴有腺体组织的减少、胃黏膜变薄。该患者有间断性剑突下隐痛不适，胃镜检查显示:胃角呈半弧状，黏膜颗粒样不平，可见多发肠上皮化生结节，胃窦黏膜颗粒不平，色红白相间，可见多发红色结节及网状毛细血管，病理检查显示胃角部分腺上皮轻度不典型增生，诊断:慢性萎缩性胃炎伴不典型增生。根据诊断提出针对该患者的具体临床问题:(1)慢性萎缩性胃炎有哪些诱因?哪些因素与肠上皮化生有关?(2)抗H.pylori治疗胃黏膜萎缩、肠上皮化生是否有效?(3)激素治疗 (五肽胃泌素)是否可以修复萎缩胃黏膜?(4)叶酸、维生素B12(VitB12)治疗是否有效?(5)针灸治疗是否有效?(6)与胃癌是否具有相关性?内镜、活检的频率如何制定?

3 证据检索

文献检索资源:从 Cochrane图书馆 (1970—2010年)、Medline(PubMed 1970—2010 年)、EMBASE(1970—2010年)和万方数据库 (1970—2010年)中进行检索。检索的主题词为 “chronic atrophic gastritis”、 “therapy/treatment”、 “intestinal metaplasia”、 “gastric cancer/stomach cancer”、 “helicobacter pylori”、 “anti-helicobacter pylori”、 “pentagastrin”、“folic acid，vitamin B12”、 “acupuncture and moxibustion”、“meta analysis”、 “systematic review”、 “randomized controlled trial”、“慢性萎缩性胃炎”、“治疗”、“肠上皮化生”、“胃癌”、“幽门螺杆菌”、“抗幽门螺杆菌”、“五肽胃泌素”、“叶酸”、“Vit B12”、“针灸”、“Meta分析”、“系统评价”、“随机对照试验 (RCT)”等，收集有关慢性萎缩性胃炎伴不典型增生治疗的资料。

4 检索结果

针对提出的每个临床问题，按照上述检索方法，共检索出26篇文献，其中系统评价/Meta分析4篇，RCT 20篇，临床诊断指南2篇 (见表1)。

表1 文献检索结果(篇)Table 1 Retrieval strategy and the retrieval results

5 证据评价

根据循证医学的要求对所获得文献的真实性、重要性和实用性进行评价，包括是否随机分组、随机分配方案是否隐藏、是否采用盲法及基线情况等。依照循证医学关于系统综述及治疗性研究的评价标准逐一评价 (Cochrane系统评价仅评价外部真实性)，并将证据进行分级 (参照2001年牛津循证医学中心证据分级标准)。根据CONSORT清单将证据质量分为4级:A级，证据为基于RCT的Meta分析、系统评价和大型RCT;B级，证据为高质量病例对照或队列研究及其系统评价;C级，证据为病例对照或队列研究;D级，证据为病例报告、系列病例分析和专家意见。

Cochrane Library是高质量的二次文献检索库，是临床研究及应用证据的主要来源，其中Cochrane系统评价是全世界公认的临床疗效研究证据较好的信息资源。本文所引证据(26篇文献)均来源于核心期刊，所涉及的研究绝大部分为随机对照多中心临床研究，设计合理，随机方法描述详细，研究纳入的样本量大，试验组和对照组研究对象的临床特点具有可比性。遵照循证医学证据评价的原则，可作为A级证据采纳。

6 检索结果

6.1 慢性萎缩性胃炎有哪些诱因?哪些因素与肠上皮化生有关? 慢性萎缩性胃炎的诱发因素很多，如高龄、吸烟、酗酒、胆汁反流等。陈剑鸣等［5］研究发现慢性萎缩性胃炎和慢性非萎缩性胃炎患者在平均年龄、吸烟史、重度酗酒、既往胃或十二指肠病史上有显著差异;Lewerin等［6］进行了一项临床RCT，通过对社区老年人 (平均年龄76岁)的研究，发现54%(102/190)的慢性萎缩性胃炎患者H.pylori抗体阳性;朱爱勇等［7］研究了不同类型慢性胃炎组之间各项胆汁检测指标，发现慢性萎缩性胃炎组患者胆汁反流总时间百分比在(16.2±18.0)%，明显高于浅表性胃炎组的 (5.3±14.1)%。

多种资料显示H.pylori感染是肠上皮化生发生的重要因素之一，发生机制主要是H.pylori感染使发生炎症的胃黏膜处于高度增生状态，使正常黏膜向肠上皮化生转化［8］。Leung等［9］进行的RCT共纳入H.pylori感染患者587例，经过试验后纳入结果分析的有435例，分析后得出结论为长期H.pylori感染导致肠上皮化生〔OR=2.13，95%CI(1.41，3.24)〕;同时还研究了其他与肠上皮化生有关的因素:年龄、饮酒和饮用井水，其中年龄和肠上皮化生发生显著相关，＞45岁者肠上皮化生风险加大〔OR=1.92，95%CI(1.18，3.11)〕，饮酒〔OR=1.67，95%CI(1.07，2.62)〕与饮用井水〔OR=1.74，95%CI(1.13，2.67)〕和肠上皮化生的发生同样具有相关性，然而十二指肠溃疡是抑制肠上皮化生的一个独立因素〔OR=0.23，95%CI(0.09，0.58)〕。另外，Dias-Neto等［10］的Meta分析显示，高盐也是肠上皮化生的一个促进因素，使用咸的肉食与肠上皮化生具有相关性〔OR=1.68，95%CI(0.98，2.90);I2=55.4%〕。

因此，慢性萎缩性胃炎的诱因有高龄、吸烟、酗酒、既往有胃或十二指肠病史、H.pylori感染、胆汁反流等;引起肠上皮化生的因素有H.pylori感染、高龄、饮酒、饮井水和高盐饮食。

6.2 抗H.pylori治疗胃黏膜萎缩、肠上皮化生是否有效?H.pylori在胃癌形成的多极化进程中起着主要作用，在这个过程中胃黏膜的演变依次经历急性胃炎、慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生，最后形成胃部肿瘤［11］。Weck等［12］的Meta分析结果显示，以胃镜和活检诊断的萎缩性胃炎与H.pylori有很强的联系。另一篇 RCT［13］也支持这种观点。Zhou等［14］的RCT显示，根治H.pylori可以显著降低慢性胃炎的严重性和活动性，尤其是胃窦部的肠上皮化生。同时一篇Meta分析结果显示，长期根治H.pylori治疗对萎缩性胃炎的胃窦〔OR=0.554，95%CI(0.372，0.825)，P=0.004〕和胃体〔OR=0.209，95%CI(0.081，0.538)，P＜0.001〕的组织病变都有所改善，但长期根治H.pylori治疗对肠上皮化生后胃窦〔OR=0.795，95%CI(0.587，1.078)，P=0.14〕和胃体〔OR=0.891，95%CI(0.663，1.253)，P=0.506〕黏膜改善的差异没有统计学意义，结论显示长期根治H.pylori可以明显改善胃黏膜萎缩，但对肠上皮化生效果不明显。然而另有资料显示在对胃黏膜萎缩治疗中，抗H.pylori感染后，对胃黏膜的修复，无论是胃黏膜萎缩〔RR=8.7，95%CI(2.7，28.2)〕还是肠上皮化生〔RR=5.4，95%CI(1.7，17.6)〕都有明显改善［15-16］。Kuipers等［17］的 RCT结果也支持这一观点，显示抗H.pylori治疗可以明显修复萎缩性胃炎胃体黏膜的病变损坏 (P＜0.001)。

Yang等［18］RCT结果显示，积极抗H.pylori治疗可以明显恢复慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生的病变损害 (P＜0.05)，并且发现与未积极抗H.pylori组相比，抗H.pylori组有更多的萎缩性胃炎和肠上皮化生病例得到恢复和更少的病例继续发展(P＜0.001)。然而另一篇RCT结果显示，采用三联疗法 (阿莫西林500 mg/次，2次/d，14 d;甲硝唑500 mg/次，2次/d，10 d;奥美拉唑20 mg/次，2次/d，20 d)根治 H.pylori，对萎缩性胃炎没有明显改善，但是根治后可以诱导对抗致癌因素，发挥对胃黏膜的保护效应，同时可以促进胃黏膜的再生［19］。同时Gisbert等［20］研究也得到相同的结果，显示根除H.pylori治疗后随访18个月，并未观察到胃黏膜萎缩与肠上皮化生有明显改变。

You等［21］研究结果显示，抗H.pylori治疗4年和7.3年对降低慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生以及胃癌患病率的差异有统计学意义，但抗H.pylori治疗不能降低不典型增生和胃癌的患病率。另一篇RCT也得到相同的结果［22］，发现根治H.pylori 5年后胃窦部的肠上皮化生已经恢复或是没有加重，而没有根治的病例组则显示肠上皮化生的面积明显增大(P=0.032)。

综合以上证据，抗H.pylori治疗对慢性萎缩性胃炎的胃体和胃窦黏膜萎缩以及肠上皮化生均有积极影响，故建议H.pylori阳性者均可行抗H.pylori治疗。

6.3 激素治疗 (五肽胃泌素)是否可以修复萎缩胃黏膜?五肽胃泌素能促进胃酸、胃蛋白酶及内因子的分泌，其促胃酸分泌作用相当于内源性胃泌素的1/4，作用可持续10～40 min。五肽胃泌素除能促进壁细胞分泌盐酸外，还可使胃黏膜及上消化道黏膜明显增殖。Ligny等［23］把胃酸过少的患者分为两组，给予五肽胃泌素 (25例)或组胺 (38例)治疗，用药1～3个月，结果发现应用五肽胃泌素治疗的患者胃壁内胃酸的分泌量和胃酸的浓度有所增加 (P＜0.01)，说明有功能的细胞数量在增加，同时患者在治疗过程中胃壁细胞的功能机制也得到修复。虽然该证据显示五肽胃泌素可以增加萎缩性胃炎胃酸的含量，但是目前关于该治疗的证据质量不高，而且是否存在不良反应尚不清楚，需要进一步大规模、多中心的RCT进行证实，暂不作为首选推荐用药。

6.4 叶酸、Vit B12治疗是否有效? Zhu等［24］把216例萎缩性胃炎患者随机分为叶酸组、天然胡萝卜素组、人造胡萝卜素组和空白对照组，结果显示，与空白对照组比较，应用叶酸可明显降低胃肠道肿瘤的发生率 (P=0.04)，综合3种干预措施降低胃癌发生率更加显著 (P=0.004)，同时显示应用叶酸可以修复胃黏膜萎缩 (P=0.04)，而对逆转肠上皮化生则不明显 (P=0.06);随访12个月时，应用叶酸治疗的患者不典型增生得到明显逆转 (P=0.017)。另一篇RCT把211例慢性萎缩性胃炎作为纳入对象，随机分为叶酸组 (叶酸10 mg/次，3次/d)和对照组 (安慰剂1粒/次，3次/d)，结果显示叶酸改善萎缩炎症、肠上皮化生、轻中度异型增生的效果均显著(P＜0.05)，但对重度异型增生无效 (P＞0.05)［25］。

综上所述，叶酸对于慢性萎缩性胃炎黏膜的修复和肠上皮化生的逆转具有较好的作用，可向患者推荐使用。

6.5 针灸治疗是否有效? 谷巍等［26］把80例慢性萎缩性胃炎患者随机分为两组，各40例。治疗组在关元、气海、足三里、血海和膈腧穴位给予针灸治疗，对照组给予奥美拉唑和阿莫西林治疗，结果显示针刺法治疗的总有效率为92.5%，显著高于对照组的75.0%(P＜0.05);同时治疗组的胃镜下表现以及病理学检查也都显著优于对照组 (P＜0.05)。另一篇RCT将慢性萎缩性胃炎患者随机分为针刺组 (30例)、针灸组(30例)和对照组 (28例)，针刺组选取足三里、中脘、天枢穴位，30 min/次，左右交替;针灸组穴位及针法同针刺组，针后每穴用特制细艾条温灸15 min;对照组选用胃苏冲剂。经过2个月的治疗，结果显示3组患者在胃黏膜萎缩和肠上皮化生方面都有显著改善，依次为针刺组、针灸组和对照组;在症状改善方面，针刺组和针灸组与对照组比较均有明显优势 (P＜ 0.05)［27］。

上述证据均显示针灸对于慢性萎缩性胃炎的治疗有效，但研究设计均在随机和双盲方面存在缺陷，论证强度降低，谨慎推荐针灸治疗。

6.6 与胃癌是否具有相关性?内镜、活检的频率如何制定?Rokkas等［28］对胃黏膜改变与胃癌的关系进行了Meta分析，纳入了2009年11月以前所有人类研究的英文文献，发现胃黏膜萎缩与胃癌的发生具有相关性〔OR=2.200，95%CI(1.266，3.824)，Z=2.797，P=0.005〕，同时显示肠上皮化生与胃癌发生也具有相关性〔OR=1.982，95%CI(1.363，2.881)，Z=3.582，P=0.000〕，得出结论为:与对照组比较，具有胃黏膜萎缩和肠上皮化生的患者发展为胃癌的风险可能增加。

内镜以及活检跟踪监视是发现早期胃癌的有效措施，然而内镜、活检频率的制定尚缺乏统一的标准，这方面的文献资料也比较少。一篇多中心前瞻性研究结果显示，胃镜和活检跟踪随访的112例慢性萎缩性胃炎患者中，无论是固定位置取活检还是不固定的都获得了益处，尤其是在胃小弯侧取活检的病例［29］。大多数资料建议对慢性萎缩性胃炎伴轻度不典型增生患者可1年复查1次;＞60岁或 (和)重度萎缩性胃炎患者，应半年复查1次;伴有中至重度不典型增生时，3个月至半年复查1次;怀疑恶变时，应及时手术治疗［30］。

7 治疗费用效益分析

Dinis-Ribeiro等［31］对100例慢性萎缩性胃炎或肠上皮化生患者进行了3年的随访，研究对他们进行放大染色内镜检查和胃蛋白酶原检测的成本-效果，结果显示在随访期间发现7例不典型增生和6例不完全性肠上皮化生的患者发展为广泛不完全性肠上皮化生。对慢性萎缩性胃炎或伴有完全性肠上皮化生的患者，每年进行1次胃蛋白酶原水平检测或3年进行一次放大染色内镜检查，每获得一个质量调整生命年的费用为455欧元;对于广泛肠上皮化生的患者，每年进行1次放大染色内镜检查和血清胃蛋白酶原检测，每获得一个质量调整生命年的费用为1 868欧元。作者认为对慢性萎缩性胃炎或肠上皮化生患者定期进行放大染色内镜检查和胃蛋白酶原检测具有较好的成本-效果。目前，国内外对该病的效益成本比研究不多，且因不同国情条件下价格水平、医疗保险体制等方面的差异，研究结果不一致，有待于进一步的研究。

8 制定治疗方案

根据所检索的证据，结合医生的经验和患者的愿望，以减轻临床症状、提高患者生活质量为治疗目标，制定了如下治疗方案:(1)嘱患者清淡饮食，避免食用粗糙、刺激和辛辣食物，多吃新鲜蔬菜、水果及蛋白质，适当补充Vit C和Vit B12，平素规律饮食休息。(2)抗H.pylori治疗:奥美拉唑40 mg/次，2次/d，口服;克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服;阿莫西林咀嚼片1 g/次，2次/d，嚼服。疗程为1周，1周后继续给予奥美拉唑40 mg/次，1次/d，口服，连续用4周。(3)根治H.pylori结束后给予针灸治疗，1个月为1个疗程，共治疗2个疗程。(4)定期复查胃镜及活检。

9 后效评价

本例患者目前治疗已结束，自诉症状明显好转，生活质量有所提高，复查胃镜显示:胃角呈半弧状，黏膜颗粒样不平，可见多发肠上皮化生结节，胃窦黏膜颗粒不平，色红白相间，可见多发红色结节及网状毛细血管，未见溃疡，幽门圆形，十二指肠球部黏膜光滑，球腔无畸形，十二指肠球后部及降部正常。病理检查显示:胃角:慢性萎缩性胃炎 (中度)，无活动，伴肠上皮化生，部分腺上皮轻度不典型增生;胃窦:胃黏膜组织呈慢性炎，无活动，伴肠上皮化生，部分区固有腺体减少，H.pylori(-)。患者目前病情稳定，并对治疗效果表示满意。远期疗效仍在进一步观察中。

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