老年2型糖尿病患者肿瘤指标及其相关因素研究

孙甦

糖尿病已成为全球关注的健康问题。国际糖尿病联合会(IDF)的研究报告指出，全世界范围内有超过2.46亿成年糖尿病患者，到2025年可能达3.8亿，其中绝大多数分布在发展中国家。中华医学会糖尿病学分会于2007～2008年进行的糖尿病流行病学调查结果显示:中国目前糖尿病的患病率约为9.7%。糖尿病已经成为仅次于恶性肿瘤、心脑血管疾病后危害人类健康的第三大类疾病。

流行病学研究发现，糖尿病患者恶性肿瘤的发生率呈上升趋势，尤其是肝癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等，具体机制尚不明确。肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发和预后评价具有临床价值。甲胎蛋白(AFP)、癌胚肮原(CEA)、糖链抗原 199(CA199)、癌抗原50(CA50)为临床常用肿瘤标志物。本研究探讨了2型糖尿病患者中这些肿瘤指标的水平，并进一步分析是否有其他与其相关的临床检测指标，以尽早采取干预措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007～2010年就诊于本院的初发2型糖尿病患者77例。计算空腹胰岛素抵抗指数(HOMA－IR)并按照其大小分组，由于目前尚无 HOMA－IR正常值的统一标准，本研究以 Wallace等［1］的总结作为参照，HOMA－IR＜2.1入非胰岛素抵抗组(N组)，40例，其中男25例，女15例，年龄58～82岁，平均(66.98±15.18)岁，糖尿病病程平均(9.33±7.58)年;HOMA－IR＞2.1入胰岛素抵抗组(IR组)，37例，其中男23例，女14例，年龄58～79岁，平均(65.32±13.89)岁，糖尿病病程平均(9.16±5.70)年。2组患者年龄、性别、糖尿病病程均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。收集同时期在我院健康体检的非糖尿病患者为对照组(C组)，41例，其中男23例，女18例，年龄58～83岁，平均(67.20±14.58)岁。

糖尿病诊断标准为1999年世界卫生组织(WHO)发布标准:满足以下任意一项即是，(1)糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl);(3)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。

对入组的病例均要求:无合并严重慢性并发症或肾脏、心血管、肝脏、血液病等严重疾病;无合并应激、酮症、感染等各种急性并发症;无合并其他自身免疫性疾病;无其他内分泌疾病(如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、柯兴综合征);均经腹部B超、CT等检查排除腹部恶性肿瘤(如胰腺癌、消化道肿瘤等);近期未曾服用过可能干扰糖、脂代谢药物者(如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻唑类利尿剂、苯妥英钠、可的松等)。

1.2 方法

1.2.1 一般检查:测身高、体质量，计算体质量指数［BMI＝体质量(kg)/身高2(m2)］。

1.2.2 指标测定:3组研究对象均于检查前的最后一餐，忌酒和高脂肪食物，并空腹＞12 h，清晨空腹抽静脉血检测指标:(1)脂代谢指标:总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C);(2)尿酸(UA);(3)肿瘤标志物:AFP、CEA、CA199、CA50;(4)FPG 与空腹血清胰岛素值(FINS)。血糖、血脂、UA均采用Olympus AU2700全自动生化仪测定。FINS、AFP、CEA、CA199、CA50 采用化学发光法测定。

1.2.3 胰岛素抵抗的评估:采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数:HOMA－IR ＝FINS×FBG/22.5。

1.3 统计学方法 应用SPSS 11.5统计软件进行统计分析，数据资料用均值±标准差表示，3组均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK法，相关分析应用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组BMI及糖脂代谢指标比较 BMI 3组间有差异，IR组明显高于N组与C组(P＜0.05)。3组糖脂代谢指标进行比较:IR组FPG明显高于N组与C组(P＜0.05)，N组与 C组 FPG无明显差异(P＞0.05);IR组FINS明显高于C组(P＜0.05)，C组又明显高于N组(P＜0.05);N组与IR组TC均明显高于C组(P＜0.05)，N组与IR组之间的TC无明显差别(P＞0.05);IR组TG高于C组，且差异有统计学意义(P＜0.05);N组与IR组的LDL－C均明显高于C组(P＜0.05)，N组与IR组之间的LDL－C无明显差别(P＞0.05);IR组UA明显高于N组与C组(P＜0.05)，但N组与C组UA无明显差异(P＞0.05)。见表1。

表1 3组BMI及糖脂代谢指标比较(±s)

表1 3组BMI及糖脂代谢指标比较(±s)

注:与N组比较，*P＜0.05;与C组比较，△P＜0.05

指标 N组(n＝40) IR组(n＝37)C组(n＝41)BMI 22.59±2.67 24.80±3.37＊△21.28±3.16 FPG(mmol/L) 5.05±0.59 6.35±1.11＊△ 4.80±0.39 FINS(mU/L) 5.90±2.03 16.05±5.91＊△ 8.85±2.06*TC(mmol/L) 4.65±1.02 4.37±0.70△ 3.91±0.95*TG(mmol/L) 1.56±0.74 1.79±0.77△ 1.27±0.97 HDL－C(mmol/L)1.16±0.25 1.09±0.27 1.18±0.32 LDL－C(mmol/L)2.71±0.53 2.92±0.71△ 2.17±0.68*UA(μmol/L) 352.83±86.74 393.42±86.18＊△337.95±82.12

2.2 3组肿瘤标志物比较 AFP、CEA、CA50在3组间均无明显差别(P＞0.05);IR组CA199水平高于N组，N组CA199水平高于C组，但只有IR组CA199水平高于C组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 IR组CA199与影响因素的Pearson相关性分析 IR 组 CA199 与 BMI、糖尿病病程、FINS、HOMA－IR、TG、HDL－C、LDL－C、UA 均不相关(P ＞0.05)。CA199与年龄、FPG及TC均呈正相关。见表3。

表2 3组肿瘤标志物比较(±s)

表2 3组肿瘤标志物比较(±s)

注:与C组比较，*P＜0.05

指标 N组(n＝40) IR组(n＝37)C组(n＝41)AFP(μg/L)3.31±3.26 3.49±2.91 2.55±1.25 CEA(μg/L) 2.89±1.93 2.61±2.05 2.82±1.38 CA199(kU/L)14.14±9.29 17.03±6.93*10.88±6.62 CA50(kU/L)9.25±5.43 10.39±7.57 8.39±4.31

表3 IR组CA199与影响因素的相关性分析

3 讨论

3.1 糖尿病与恶性肿瘤的关系 糖尿病与恶性肿瘤都是危害人类健康的常见病，流行病学研究显示2型糖尿病患者发生各种恶性肿瘤的危险性较正常人群大大增加［2］。Davila 等［3］通过对 2061 例肝癌患者和6183例非肝癌患者进行流行病学的调查研究，发现糖尿病可使肝癌患病的危险性提高2～3倍。Wu等［4］通过对1248例亚裔美国人进行糖尿病与乳腺癌发病关系的调查研究，发现伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的发病率明显增加。国外还有许多研究发现2型糖尿病患者患结直肠癌的风险较正常人增加10%～49%［5－6］。研究认为这些异常可能与高血糖、胰岛素水平及胰岛素样生长因子等因素相关，但具体机制尚无统一结论。

在2型糖尿病中胰岛素抵抗普遍存在，被认为是代谢紊乱的中心环节。近年来有关胰岛素抵抗与恶性肿瘤之间关系的研究日益增多，研究普遍认为胰岛素抵抗是恶性肿瘤的一个高危信号［7］。本研究结果IR组BMI、FPG、UA均明显高于N组与C组，N组与IR组TC、LDL－C均明显高于C组，IR组TG水平均明显高于C组，提示伴有胰岛素抵抗状态的2型糖尿病患者常会出现LDL－C、UA、TG水平的异常。若临床发现2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，应及时通过饮食、运动、胰岛素增敏剂等药物纠正并检查血脂、血尿酸水平，尽早发现异常并采取措施。

3.2 2型糖尿病患者肿瘤标志物水平特点 在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，肿瘤细胞会产生一些反映肿瘤生长和代谢的物质，机体对肿瘤发生反应也会产生一些特征性物质，这些物质存在于机体体液和组织中，可以用生化和免疫学等方法检测到，这类物质称之为肿瘤标志物。肿瘤标志物在肿瘤诊断治疗中可作为辅助诊断、判断疗效和监测复发的指标，临床上常采用联合检测的方法来提高肿瘤标志物的特异性。

AFP是胚胎干细胞产生的一种特殊蛋白质，来源于卵黄囊、未分化肝细胞和胎儿胃肠。胎儿出生后不久即逐渐消失，是目前应用最广泛的早期诊断和筛查肝癌的指标。CEA是19号染色体编码的糖蛋白，是一种胚胎性致癌物质，在结肠癌、肺癌等恶性实体瘤中具有较高的阳性表达率。CA50是一种广谱的肿瘤标志物，主要分布于糖脂及高分子蛋白中，不同肿瘤患者血清阳性率不同。本试验中3组肿瘤标志物水平比较结果显示AFP、CEA、CA50在3组间均无明显差别，查阅文献得知尚未有报道AFP、CEA、CA50在糖尿病患者与非糖尿病人群中的水平有差别。CA199是一种胃肠道肿瘤相关抗原，是由Koprowski等应用人类结肠癌培养细胞株免疫BALB/C鼠而获得的19种抗体中的一种低聚糖类肿瘤相关糖类抗原。CA199对消化道肿瘤的诊断有较高价值，其中以胰腺癌最为显著［8］。但CA199并非特异性肿瘤相关抗原，一些良性疾病如胰腺炎等也可以出现血清CA199水平升高。目前国内外研究糖尿病患者肿瘤指标CA199的文章不多，结论尚不一致。

3.3 CA199与糖脂代谢指标、血UA的相关性分析有国外文献报道［9］，与年龄、性别匹配的正常糖耐量个体相比，2型糖尿病患者的CA199水平明显升高，本研究结果与之相符，而且有胰岛素抵抗的患者CA199水平上升更明显。Benhamou等［10］研究证明CA199在代谢紊乱状态是升高的，且与血糖值相关。但Banfi等［11］实验结果显示胰岛素抵抗和不抵抗的糖尿病患者CA199没差别，CA199水平与糖尿病患者代谢生化指标无相关性。徐婷等［12］用化学发光法测定健康人、糖尿病血糖已控制患者和糖尿病血糖未控制患者血清CA199浓度，研究单因素分析提示FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽为糖尿病患者血清CA199浓度的相关因素。经多元逐步回归分析，发现其与患者的FPG呈线性相关。于浩泳等［13］对糖尿病患者的多次研究发现血糖控制差的糖尿病患者CA199水平明显高于血糖控制尚可及良好的患者;CA199与FPG、餐后2 h血糖、HbA1c、UA、TC水平呈显著正相关，与胰岛分泌功能指标(CP)呈负相关;HbA1c、TC是影响CA199的独立危险因素。

目前2型糖尿病患者血清CA199浓度升高的具体机制目前尚不清楚。有学者认为，2型糖尿病时，胰腺组织的正常细胞被脂肪细胞或纤维结缔组织替代，淀粉样物质沉积于胰岛内形成玻璃样变［14］，导致组织破坏、细胞变性坏死，而胰岛素抵抗所致的高血糖状态下这种病理改变可能进一步加重，致使有核细胞内的一些糖蛋白成分包括CA199大量释放入血。

本次研究结果CA199与FPG呈正相关，提示血清CA199升高可能与慢性糖毒性导致胰岛B细胞损伤有关。长期高血糖使多元醇通路和氨基己糖通路激活，导致晚期糖基化终末产物形成增多引起组织缺氧;血浆低密度脂蛋白、纤维蛋白原和血小板以及组织胶原蛋白糖化增高可导致血黏度增加，血流瘀滞，抗凝机制异常，自由基产生增加等，均可导致胰腺组织损伤。有研究显示糖尿病患者是胰腺癌患病的高危人群［15］，可能就是由于长期糖毒性损害，胰腺组织反复破坏、修复、增生终而导致癌变。另有学者认为，2型糖尿病患者存在一个与HbA1c升高一样的非酶促产生CA199的途径，在高血糖情况下，唾液酸和葡萄糖与Lewis a血型物质的寡糖基序列发生非酶促反应，在Lewis a血型物质的非还原端和还原端分别接上了一个唾液酸和一个葡萄糖，而导致CA199水平升高［16］。这些都是各种推测，引起2型糖尿病血清CA199升高的具体机制还需进一步深入系统的研究。

本研究对2型糖尿病患者血清CA199的相关性因素分析结果表明CA199与年龄呈正相关，这与张锋等［17］对糖尿病患者的回归分析显示年龄与CA199水平呈独立正相关相符，可能跟老年人多伴有组织细胞的退行性改变，生理机能下降、器官功能减退等有关。

研究还显示2型糖尿病患者CA199水平与TC呈正相关，查阅国内外文献，尚未发现有类似研究结果，但是关于肿瘤与胆固醇的研究显示恶性肿瘤患者低胆固醇血症检出率明显高于C组，肿瘤患者低胆固醇血症十分常见，适当增加肿瘤患者的血胆固醇浓度可能是抗肿瘤的一种保护因素［18］。另有一个随访6年的队列研究得出胆固醇含量与肿瘤死亡率呈负相关关系，即血清胆固醇越高，死于恶性肿瘤的危险性越低［19］。正如前面文章所述，2型糖尿病患者 TC、CA199水平都会升高，推测本结果可能与2型糖尿病的代谢特征有关，但具体机制尚不明确［20］。要确定CA199与TC之间的关系需在其他人群或更大人群中验证。

本研究提示，对于血糖、血清胆固醇长期控制不佳的患者，临床医生应注意定期检查其血清CA199水平，若发现其CA199升高，说明他们胃肠道恶性肿瘤发生的危险性可能增加，应予以积极控制血糖、血脂，行相关检查如腹部超声或CT，并进行跟踪随访以便尽早发现胰腺癌或其他消化道恶性肿瘤。

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