急性冠脉综合征患者血清 PAPP-A和IL-18的临床表达与相关性分析

辛瑞军,王立波,赵晓辉,钟福强

(1.佳木斯大学附属第一医院循环一科,黑龙江 佳木斯 154003;2.山东省菏泽市牡丹区中心医院,山东 荷泽 274000)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是严重威胁人类健康的一类疾病,是近几年来心血管病领域研究的热点。ACS是以冠状动脉粥样硬化的不稳定斑块为基础、以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征,临床表现为不稳定性心绞痛或心肌梗死。如何在急性心血管事件发生前早期和准确地识别出易损斑块并进行积极有效的干预已成为当前研究的热点问题。研究发现炎症和金属蛋白酶可以作为反映斑块稳定性的敏感标志物,在 ACS的形成发展过程中起着重要的作用[1]。妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy associated plasma protein- A,PAPP-A)是一种与锌结合的金属基质蛋白酶,目前许多研究发现血浆 PAPP- A水平与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关。炎症反应中发挥中心作用的白介素-18(Interleukin-18),在介导炎症反应的过程中,不但加速动脉粥样硬化的进展,而且促使动脉粥样硬化斑块变得不稳定,使斑块更容易破裂[2]。目前,国内关于血清 PAPP-A、IL-18与 ACS关系的研究不多 ,同时检测血浆 PAPP-A和 IL-18水平与 ACS的关系还未见有报道。本文通过检测 ACS患者入院后24h内 PAPP-A和 IL-18水平,了解它们在 ACS中的变化及相关性。

1 资料和方法

1.1 对象及分组

病人选择 2010— 10～ 2011— 01在我院循环内科住院接受冠状动脉造影的患者,本研究共收集了冠心病患者60例,男 30例 ,女 30例。年龄 39～ 77岁 ,平均 (60.20± 8.70)岁。其中稳定性心绞痛组(SAP组)20例、急性心肌梗死组(AMI)20例、不稳定性心绞痛组(UAP组)20例。确诊为非冠心病患者20例作为 对照组 ,男 9例 ,女 11例。年 龄 43～ 78岁 ,平均 (58.10± 8.61)岁。入选标准:① AMI的诊断根据 WHO标准:持续典型的胸痛30min以上,典型心电图的变化,心肌酶谱有动态改变。②SAP的诊断标准:劳力性心绞痛持续3个月以上或运动试验阳性。③UAP的诊断标准:近48h内有静息或自发性心绞痛发作至少一次,但无心肌坏死的心肌酶学改变。④对照组:均为冠脉 CT检查或冠状动脉造影未发现任何可辨认斑块或狭窄,且临床症状不典型,并除外经心电图 (包括Holter检查等 )证实的自发性或变异型心绞痛患者。⑤1个月来未服用阿司匹林、降血脂药物。剔除标准:除外肝、肾、甲状腺疾病、近3个月内有严重创伤或大手术史、全身感染性疾病、血栓栓塞性疾病、妊娠、恶性肿瘤及血液系统疾病以及自身免疫性疾病等

1.2 方法

所有入选患者于入院24h内采集肘静脉血5mL,置于分离胶真空采集管中,60min后离心3000r/min 10min后取上清液 ,置于-70℃冰箱中待测,择期应用双抗体夹心酶联免疫吸附 (ELISA)法进行检测 ,各项指标均按照统一标准,一批次完成检测。PAPP-A和 IL-18测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定,试剂盒由上海江莱生物有限公司公司提供。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理

采用 SPSS17.0统计软件包进行统计分析。计量资料以± s)表示。主要统计指标均进行正态、齐性检验,多组间均数比较采用单因素方差分析,多组间均数两两比较用q检验,相关分析采用直线相关分析,P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 正常对照组与冠心病各组一般临床资料的比较

各组病人在年龄、性别、高血压病、血糖、血脂、体重指数、吸烟史等无明显差异 (P＞ 0.05),见表1。

表1 各组研究对象的一般临床资料比较 ±s,n=20)

表1 各组研究对象的一般临床资料比较 ±s,n=20)

2.2 各组血清测定指标的比较

见表2。

表2 各组血清 PAPP-A、IL-18含量的比较 ±s,n=20)

表2 各组血清 PAPP-A、IL-18含量的比较 ±s,n=20)

*P ＜0.05与 SAP组比较,*P ＜0.05与对照组比较,* P＞ 0.05与 U AP组比较,△P＞ 0.05与对照组比较。

结果表明,ACS组患者血浆 PAPP-A、IL-18水平显著高于正常对照组 (P ＜ 0.05)与稳定性冠心病组(P＜0.05);而急性心梗组略高于不稳定性心绞痛组,但两组间差异无统计学意义,SAP组亦高于正常对照组,但无差异显著性 (P＞ 0.05)。

2.3 血清 PAPP-A、IL-18的相关性分析

经直线回归与相关性分析,其直线回归方程 y=-5.74+ 218.01x,PAPP-A和 IL-18存在明显的正相关性(r2= 0.881,P＜0.01)。

3 讨论

急性冠脉综合征(ACS)的主要发病机制是粥样硬化斑块的破裂、血小板聚集、继发性血栓形成导致冠状动脉急性完全或部分闭塞,其中动脉粥样硬化斑块的破裂是 ACS发生中最重要的始动环节。炎症和金属蛋白酶在急性冠脉综合症的形成发展过程中起着重要的作用。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组同源的酶活性 Zn2+和 Ca2+依赖性的中性蛋白酶家族,是一组作用强大的蛋白水解酶系,它们几乎可以降解所有的细胞外基质。妊娠相关蛋白酶-A作为新近发现的一种的基质金属蛋白酶,它是一种α球蛋白,最初在孕妇的血液中发现,主要分布于多种组织尤其在巨噬细胞和成纤维细中。今年来发现 PAPP-A在血液中的水平与冠状动脉粥样斑块稳定性有密切相关,在易损斑块的“肩部”PAPP-A表达最丰富,提示 PAPP-A可能参与动脉粥样斑块的破裂过程。目前认为 PAPP-A主要通过降低动脉粥样硬化斑块的稳定性以及通过胰岛素样生长因子系统两个方面来发挥作用。一方面 PAPP-A具有基质金属酶的特性,降解细胞外基质,使粥样斑块的纤维帽变薄,从而使斑块的不稳定性增加;另一方面,PAPP-A通过对胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)的蛋白水解作用引起游离胰岛素样生长因子-I(IGF-I)释放增加及其生物活性增强,也可导致纤维帽变薄,斑块脆性增加和破裂[3,4]。本试验研究发现PAPP-A水平在 ACS组明显高于正常对照组和稳定型心绞痛组,提示 PAPP-A是冠心病患者不良事件的预测因子,可用来对易损斑块的识别。这一结论与国内外大多数学者研究的结果吻合。大量研究表明,炎症不但加速动脉粥样斑块的形成,而且在促进斑块破裂中发挥着重要的作用。循环炎症标志物水平的增加预示着心血管事件的发生,IL-18作为一个重要的多效能前炎症细胞因子和炎症标记物,在冠状动脉粥样硬化易损斑块的形成发展及破裂过程中起重要作用。Blankenberg等[5]经过大规模前瞻性研究后提出 IL-18水平是冠心病事件发生的一个独立预测因子,并且价值高于 CRP、IL-6、纤维蛋白原等其他炎症因子。IL-18其结构类似于 IL一1家族,而功能类似于 1L一 12家族,是一种特殊类型的白介素,具有多种生物学功能。炎性因子之间相互作用,可触发瀑布式炎性链式反应。IL-18作为一种前炎性细胞因子,可诱导单核细胞、间质细胞产生 IFN,激活单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞而促发炎症反应,激活了的巨噬细胞释放 PAPP-A至血中,同时 IL-18也可直接激活巨噬细胞进而促进 PAPP-A水平的表达,然后 PAPPA通过胰岛素样生长因子系统(IGFs)发挥其生物学作用,导致动脉斑块的纤维帽变薄,斑块的脆性增加和破裂。通过本试验研究发现血清中 IL-18水平在 ACS组明显高于正常对照组和稳定型心绞痛组,可见 IL--18在 AS的发病机制中起着重要的作用,与斑块的稳定性密切相关,可以中作为预测急性冠脉综合征发生的危险因子之一。

血清 PAPP-A和 IL-18水平对急性冠脉综合征患者易损斑块检测能够提供良好的预测价值,日益受到国内外学者的关注。通过本实验的研究发现,冠心病患者 PAPP-A和 IL-18水平呈正相关,将这两者结合,有望为临床判断和预测 ACS的发生提供更准确的依据。但由于本试验样本量较小,二者对发生 ACS的预测价值尚需更大样本的前瞻性研究予以证实。

[1] 田彩霞,李艳,夏尊恩,等.急性冠脉综合征患者血浆炎性标志物及血脂水平分析 [J].微循环学杂志,2006,16(2):46-48

[2] Blankenberg S,Tiret L,Bickel C.Interleukin- 18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina[J].Circulation,2002,106(1):24-30

[3] Consueg ra-Sanchez L,Fredericks S,Kaski JC.Pregnancy associated plasma protein-A(PAPP-A)and cardiovascular risk[J].Atherosclerosis,2009,203:346-352

[4] Conover CA,Harring ton SC,Bale LK,et al.Surface association of pregnancy-associated plasma protein-A accounts for its colocalizat- ion with activated macrophages[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292:994-1000

[5] Blankenberg S,Luc G,Ducimetiere P,et al.Interleukin-18and the Risk of Coronary Heart Disease in European Men: The Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction(PRIM E)[J].Circulation,2003,108(20):2453-2459