一种创新型的小分子抗肿瘤药物的开发进展

李跃东

（苏州大学研究生课程班，苏州第七人民医院，江苏 苏州 215151）

1 意义和必要性

在各种危害人类健康的恶性肿瘤中，肺癌已成为我国第一大癌症，是预后最差的恶性肿瘤之一。随着人类平均寿命的提高，农村城市化和城镇工业化进程的加剧，生活环境的恶化和人们不良生活方式等因素尤其是我国吸烟人口数量的逐年增加，我国的肺癌发生率呈抛物线上升的趋势。从临床角度考虑，目前世界上倾向于将肺癌粗分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌(NSCLC)两类。近几十年来，治疗非小细胞肺癌的方法主要是：在肺癌早期，以手术治疗为主，并辅以放疗化疗等的综合治疗。对于早期肺癌患者（包括IA，IB期，以及部分II期病人），手术的效果是令人满意的。但由于80%的肺癌患者去医院就诊时，已属于发病晚期，至少是中晚期，这部分患者确诊时已丧失手术机会，对这类患者的治疗目前主要是以化疗或者放疗为主的综合治疗，由于化疗放疗缺乏特异性，取得疗效的同时也往往会给患者带来较大的毒副作用。化疗药主要副作用是骨髓抑制，手足综合症，神经毒性，疗程过长会导致毒性蓄积[1-5]。

近二十年来，随着对非小细胞肺癌的分子生物学与细胞生物学的了解不断深入，为我们提供了许多治疗非小细胞肺癌的新靶点以及相应的许多新的治疗方法，这些方法包括受体靶向治疗，血管生成抑制剂，信号传导或细胞周期抑制剂，基因治疗与疫苗等，但这些方法效果都不怎么理想。

此新药属于当前国际上最新型的一类针对蛋白激酶靶标分子而设计的、具有全新化学结构的、小分子抗肿瘤药物。由于肿瘤患者群体巨大且死亡率高，肿瘤是影响国民健康的重大疾病。开发有助于缓解当前我国抗肿瘤专利新药匮乏、临床治疗急需新药依赖进口的情况，对打破发达国家对抗肿瘤新药市场的垄断，满足当前肿瘤临床治疗的需要具有重大的社会和经济意义。

2 此药在以下几个方面具有独到和创新

2.1 化学结构的新颖性

目前已获得美国FDA销售批准的小分子血管生长抑制剂抗肿瘤药包括Nexavar和Sunitinib (Sutent)。两种药的临床治疗效果均获得高度的评价，被业界广泛看好。虽然作用于相类似的药物靶标，但本项目实验药的化学结构与Nexavar和Sutent以及其它相关的蛋白激酶抑制剂都不相同。国内外未见报道与本项目产品的化学结构类似的药物。因此，此产品是一种具全新结构的、小分子血管生长以及VEGFR信号传导抑制剂抗肿瘤药物。

2.2 高效的对靶标的抑制活性

此新药能高效地抑制VEGFR2的生物活性。其IC50值证明了作为优秀的小分子化学药物所必需的针对靶标分子的高度活性。

2.3 良好的抗肿瘤效果

与目前已获美国FDA批准上市的小分子血管生长抑制剂抗肿瘤新药Sunitinib等相比，项目实验药在抗肿瘤疗效要高于Sunitinib。在包括肺癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌在内的多种不同的人类肿瘤小鼠动物模型中，口服摄入的实验药能完全或强烈地抑制肿瘤的生长。

2.4 良好的生物利用度

项目实验药在各种动物的药代动力学测试中表现出良好的口服生物可利用度，这是优秀的小分子药物所必备的特性。取决于服药的剂量，试验药在小鼠的口服生物可利用度高达60%～100%的范围，在大鼠的口服生物利用度介于15%～25%之间。

2.5 良好的药物安全性

初步的毒理及剂量研究实验显示，在治疗剂量范围内，项目实验药在小鼠和大鼠中无显著副作用。

3 此药的临床前研究

临床前研究包括一系列的生物学，药理学和毒理学研究，目的是为了得到关于实验药在动物模型的疗效和安全性数据，从而为进一步的临床实验提供数据支持。我们已经完成的临床前实验包括：

3.1 体外细胞、组织水平上化合物对靶标生物活性的测定和比较

新药能高效地抑制VEGFR2的生物活性，与已经上市的抗血管生成抑制剂抗肿瘤药（Sunitinib）相比，新药能抑制VEGFR2生物活性的能力明显高于对照药，显示出良好的抗肿瘤特性。见图1。

3.2 体内理想的抗肿瘤疗效

在包括肺癌，乳腺癌，胃癌和前列腺癌在内的多种不同人类肿瘤的小鼠动物模型中，100mg/kg口服摄入化合药即能几乎完全抑制（TGI＞95%）人类肿瘤的生长。见图2。

3.3 良好的口服生物利用度

动物（大鼠和小鼠）的药代动力学实验发现，化合物新药在小鼠体内的半衰期大约为 1h，在大鼠内为3～4h。取决于服药的剂量，新药在小鼠的口服生物利用度＞70 %，而在大鼠中的口服生物利用度在25%～30%之间，显示出作为优秀的小分子化合物所必备的特性。见图3、图4和表1。

3.4 此新药的特点

关于此药的性质，疗效，安全性，及化学合成的数据显示此药有以下一些特点：①此药是一类新型的VEGFR2靶标抑制剂，具有高活性和良好的靶标特异性；对各类非小细胞肺癌及其他恶性肿瘤具有明显的抑制效果。②口服试验药在多型人类肿瘤的动物模型中表现了强大的抗肿瘤疗效。其抗肿瘤疗效与已批准销售的同类药物相比极具竞争力。③试验药具有良好的药物代谢特性。试验药在多种实验动物中具有良好的口服生物利用度，能够达到或超过最大疗效所需的药物曝露度。④试验药具有良好的药物安全性。⑤试验药具有高效低毒的特点，具有非常光明的临床开发前景。

图1

图2

图3 小鼠的PK实验

图4 大鼠的PK实验

表1 口服生物利用度表

此药具有基于先进的靶标导向理论的治疗设计、全新的药物分子结构设计、优秀的小分子药物必备的理化性质、非常有竞争力的疗效、良好的药物安全性、以及高效低廉的化学合成前景，展现了非常光明的临床开发前景。并且开发此药具有显著的经济效益和社会效益。

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