氯沙坦联合心得安预防肝硬化上消化道出血的临床研究

张彦亮 曾 娟 单志伟 申玉英 洪定玲

（南京医科大学附属南京第一医院感染科，江苏 南京 210006）

肝硬化门脉高压症（Portal hypertension，PHT）所致的上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）发生率很高，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。据统计肝硬化患者发生EGV破裂出血，首次病死率为30%，第二次则上升至50%，此后随着出血次数增多，病死率会大大提高，预后极差。因此预防肝硬化的初次出血具有重要的临床价值。我们通过临床随机对照研究观察了氯沙坦联合心得安对肝硬化门脉高压患者首次UGIB的预防效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择

病例为2006年1月至2009年12月的住院及门诊病例，共55例，符合以下条件：①慢性乙型肝炎后肝硬化患者，参照2005年版乙肝防治指南中慢性乙型病毒性肝炎的标准诊断；②经胃镜和（或）B超等检查证实存在PHT；③既往从未发生过UGIB；④除外恶性肿瘤、消化性溃疡以及有严重心脑血管、糖尿病、支气管哮喘、等慢性基础疾病患者；⑤除外基础心率60次以下，血压低于90/60mmHg的患者。对符合标准的患者按随机数字表进行随机分组，分别纳入联合治疗组或对照组。

1.2 治疗方法

两组患者均给予对症治疗，包括卧床休息、饮食充足热卡及多种维生素等；如有乙型肝炎活动则根据指南给予贺普丁、贺维力或联合予以抗病毒治疗。肝功能异常者，予以甘利欣、美能及古拉定降酶保肝等治疗，如有腹水者给予限水、低钠、利尿等治疗，有并发症者则给予相应治疗。对照组给予心得安10mg每日三次口服，而治疗组给予心得安同时联合氯沙坦25mg口服，每日一次。两组治疗起始后随访12个月。期间心得安剂量根据患者耐受情况调整，但不低于55次/分，以心率减慢原心率的 25%为宜。两组55例患者专人每3个月随访一次，如未出血、死亡或失访，则至少观察满12个月患者UGIB的情况。

1.3 统计方法

采用SPSS10.0软件对资料进行分析，两组比较采用t检验，随访资料采用Kaplan-meier法。

2 结 果

2.1 两组患者在年龄、性别比、肝脏Child-Pugh分级以及脾指数（B超）等方面均无统计学差异，具有可比性。

2.2 两组患者在随访期间UGIB的发生情况

在随访期间对照组死亡4例，而治疗组死亡2例，病死率两组之间并无显著性差异（P＞0.05）。两组均无病例失访，对照组共8例发生UGIB，而对照组仅有3例，从表1中可以看出，联合治疗组患者的未出血患者百分率明显高于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

PHT是以门静脉系统血流动力学异常变化为特点，以脾肿大，脾功能亢进，食管腹壁静脉曲张，腹水等为主要临床表现的一种症候群。UGIB则是其最主要的并发症之一，引起UGIB病因则常见于门脉高压性胃病（portal hypertensive gastropathy，PHG）、肝原性溃疡（hepatogenic ulcer，HU）以及食管胃底静脉曲张（esophageal gastric varices，EGV）等三种类型，临床表现各不相同，有多种机制参与其中。如EGV的“爆裂”和“糜烂”学说；PHG、HU则可能与胃粘膜血流动力学障碍有关，胃粘膜局部血液淤滞，有效血容量明显减少，屏障功能受损，易受到胃蛋白酶、胃酸及胆汁等损伤因子的侵袭，而发生黏膜糜烂甚至溃疡[1,2]。

表1 两组患者随访情况比较

1980年Lebrec等首先采用心得安治疗PHT患者发生的UGIB并取得成功。目前心得安已被认为是预防门脉高压症UGIB的首选药物，但有文献报道20%-30%的患者心得安治疗后依旧会发生UGIB，因此有必要寻找更好方法加以预防。研究表明肝脏中存在独立的肾素-血管紧张素系统（renin-agiotensin system，RAS）系统，肝硬化时血浆血管紧张素Ⅱ水平增高，HSC表达血管紧张素Ⅱ1型受体，血管紧张素Ⅱ与其受体结合，使肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC），使肌纤维母细胞化，表达α-SMA，引起HSC 的收缩和增殖，在肝硬化门脉高压中发挥着重要作用。因此选择性AngⅡ1 型受体拮抗剂能在受体水平上完全阻断 AngⅡ的作用，从而达到降低门脉压力的作用[3]。Castano等[4]报道肝硬化患者服氯沙坦25mg/d，12 周后肝静脉压力梯度有明显下降（从11±3.2mmHg 下降至 9.6±4.3mmHg；P＜0.05），而平均动脉压无明显变化。

缬沙坦作用于HSC，使肝血窦阻力降低，门静脉流出道压力下降，心得安则能够使内脏血管收缩，流入门静脉的血流减少，两种作用机制起协同作用，共同使门静脉的压力下降，另外缬沙坦作用于HSC，使肝纤维化程度减轻，进一步促进门脉压力的下降。联合用药既发挥了缬沙坦降低肝内血管阻力、抗肝纤维化的作用，又克服了心得安致肝脏供血减少的缺点，理论上应较单一用药优越[5]。

本组通过临床随机试验，比较了氯沙坦联合心得安治疗PHT与对照组在初次UGIB发生率之间的差别，结果显示随访期间联合治疗组未出血患者百分率明显高于对照组，因此可以认为氯沙坦联合心得安治疗，能够明显降低肝硬化患者初次UGIB的发生率，作用优于心得安单药治疗，对于肝硬化门脉高压患者出血的初级预防具有重要的临床价值。但在12个月病死率方面，两组间并无显著性差异，考虑可能与病例数较少，观察时间仍短有关，需要扩大样本延长随访时间进一步研究。

[1] 田宗彪,王英凯,刘振珍.门脉高压性胃病的研究进展[J].中国老年学杂志,2011,14(14):2805-2807.

[2] Bhasin DK,Siyad I.Variceal bleeding and portal hypertension: new lights on old horizon[J].Endoscopy,2004,36(2):120-129.

[3] Tandon P,Abraldes JG,Berzigotti A,et al.Renin-angiotensinaldosterone inhibitors in the reduction of portal pressure: a systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol,2010,53(2):273-282.

[4] Castano G,Viudez P,Frider B,et al.Discussion on randomized comparison of long term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis[J].Gastroenterology,2002,122(6):1544-1545.

[5] 霍丽娟,黄会芳,杨保元.缬沙坦和普萘洛尔降低门静脉压力疗效的实验研究[J].中华肝脏病杂志,2006,14(8):611-613.