海洋Penicillium属化学成分与生物活性的研究

余 玥，林文翰

(1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076;2.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨 150076;3.北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京 100083)

海洋真菌是一类具有真核结构，能形成孢子，营腐生或寄生生活的海洋生物，包括来源于海洋的专性海洋真菌与来源于陆地或淡水，能在海洋生境中生长与繁殖的兼性海洋真菌.目前已发现的还具有产生理活性物质的海洋真菌有曲霉(Aspergillus)、青霉(Penicillium)、海壳霉(Corollospora)、长蠕孢属(Helminthosporium)、茎点霉(Phoma)、光黑壳属(Preussia)等.

自从青霉素问世以来，微生物产生的活性代谢产物就成为开发新药的重要资源.对真菌Penicillium属的研究较多，青霉属在属下分六个亚属:双轮亚属、篮状菌属、类曲霉亚属、正青霉属、青霉亚属、叉状亚属.其中，双轮亚属分14个种，篮状菌属分7个种，类曲霉亚属分25个种，正青霉属分9个种，青霉亚属分19个种，叉状亚属分22个种［1］.有性态的是篮状菌属和正青霉属［2］.发现其能够代谢多种此生代谢产物，主要有生物碱、萜类及聚酮类，还有一些其他类别的化合物［3］.其中一些化合物有细胞毒活性，还有很好的抗菌，杀虫及抗虫的功效［4］.本文按结构类型与代谢产物活性对近年来国内外学者在海洋中分离得到的青霉属化学成分有关研究进展进行介绍.

1 生物碱

从海洋青霉菌中发现的众多生物碱中，主要结构类型有吲哚、喹啉、喹唑啉、吡咯、哌啶等常见的杂环生物碱，还有一些其他生物碱类化合物，这些生物碱均具有重要生物活性.

1.1 吲哚类生物碱

在海洋Penicillium属产生的生物碱中，萜类吲哚生物碱数量很多，从Penicillium Oxaline(1)中分离得到［5］;从一种海藻中分离出来的Penicillium属真菌中分离出七个吲哚类生物碱，其中两个为penochalasinA(2)和D(3)，它们对细胞P388表现出明显的细胞毒活性，ED50值为 3.2，2.1μg/mL［6］.在海洋Penicillium属产生的生物碱当中，萜类吲哚生物碱的数量很多.从寄生真菌Penicillium sp.中分离得到十个吲哚三萜生物碱，分别为shearinines A、D－K和paspalitrem A(4)以及一个吲哚二萜生物碱paspaline(5)shearinines，A－K在体外能阻断电导Ca－K通道［7］.从一种新的海洋 Penicillium霉菌中分离得到两个吲哚二萜生物碱thiersinies A(6)和B(7)，在抗黏虫实验中，表现出显著活性，降低率为83%和84%［8］.

1.2 喹啉类生物碱

Communesin C和 D(8)是一种附生于海绵Axinella verrucosa的真菌，从 Penicillium sp.中首次分离得到［9］;Penigequinolones A 和 B(9～10)也是从真菌 Penicillium sp.中分离所得［10］.

1.3 喹唑啉类生物碱

从Penicillium thymicola中分离得到几个喹唑啉类生物碱(11 ～13)［11］.

1.4 其他类型生物碱

自Penicillium citrinum分到吡咯类生物碱Scalusamide A－C(14～16)，Scalusamide A有较弱的抗菌活性，对Cryptococcus nepformans和Micrococcus luteus的 MIC 值为 16.7 和 33.37μg/mL［12］;从Penicillium 属分离生物碱 herquline A(17)［13］;从Penicillium aurantiogriseum中分离得到一个具有苯并二氮结构的生物碱anacine1 A(18)，具有抗虫活性，在抑制 H.zea幼虫蜕变实验中，抑制率为42%［14］;自寄生菌Penicillium sp分离得到 Penicildones A－C(19～20)［15］;分离自 Penicillium citrinum的生物碱Perinadine A具有较弱的细胞毒活性，对鼠白细胞 L1210 的 IC50值为 20μg/mL［16］.

2 萜类

2.1 倍半萜

Shim等人从Penicillium griseofulvum中分到五个倍半萜烯Penifulvins A－E(21～25)，其具有一个新颖的二氧［5－6］壬烷四环结构［17－18］.Penifulvin A在抗黏虫Spodopetera frugiperda的试验中表现出强抗虫活性，降低了74%的抑制率.

2.2 二萜

从Penicillium sp.中分离得到一个二萜Brevione A(26)［19］，另外还有四个二萜 Brevione B ～ E(27 ～30)［20］.

2 .3 二萜半萜

从该属中分离得到的二萜半萜均为混合聚酮－萜类(meroterpenoid)结构，是分离得到萜类的主要成分.从Penicillium sp.中分离得到Peaustinoid A(31)，具有四个六元环结构，Peaustinoid A对Escherichia coli和 Bacilus sp.有中等抑菌活性［21］.

3 大环内酯类

来源于海洋微生物的大环内酯和聚醚类化合物一般都具有特殊结构和显著的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒等.目前发现的大环内酯和聚醚类化合物主要是从海绵和软体动物中分离的.但随着现代分离技术的提高，近来从深海极端微生物中也分离得到有意义的化合物.Patulolide A(32)和B(33)是从Penicillium urticae mutants中分离得到两个科单大环内酯［22－23］;从 Penicillium 属中分离得到一系列含苯环的大环内酯(34～39).

4 聚酮类

聚酮类是由C2单位形成的脂肪酸、酚类、苯醌等化合物.海洋青霉属产生的此种化合物较多，而且结构多样，并没有固定的骨架.分离自Penicillium sp.的两个聚酮－萜preaustinoid A和B对 Escherichia coil，Bacillus sp.及 Staphylococcus aureus均有中等抑菌活性［24］.在Penicillium expansum中分离出三个苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL时对Lasiodiplodia theobromae菌体生长抑制 率 为 76%，74%和69%［25］.分离自Penicillium sp.JP－1的 Penicillienone及 leptosphaerone C具有细胞毒活性，Penicillienone对细胞P388 的 IC50值为 1.38μg/mL，leptosphaerone C 对细胞 A－549 的 IC50值为 1.45μg/mL［26］.

从Penicillium citrinum F5中分离得一个具有苯并二氢呋喃结构的化合物(40)，是氧化剂［27］;从Penicillium citrinum和Penicillium steckii中分离得到两个化合物(41～42);从一株源自深水沉积物的Penicillium真菌中分离出一个苯醌类化合物(43).

5 其他类型

海洋Penicillium属还产生了许多其他类型的代谢物，如:内酯类、环肽类、甾体、吡喃酮类等.

5.1 环肽类

从Penicillium brevicompactum中分离出环四肽brevigellin(44).

5.2 吡喃酮类

该类化合物结构简单，分子质量小.一般有两种，一种为 2－酮，如:citreopyrone(45)［28］;一种为4－酮，如 citreo－γ－pyrone(46)［29］.在 Penicillium expansum中分离出三个苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL 时对 Lasiodiplodia theobromae 菌体生长抑制率为76%，74%和69%［30］.

5.3 其他

此外，从该属真菌中还分离出一个硫醇以及一些酰胺、胺类、酮等化合物.Ravenic Acid有抗真菌活性，在25μg/mL时能抑制青霉素及多种药物生长;7－deacetoxyyanuthone A对该菌也有中等抑制作用，MIC 值为 50μg/mL［31－36］.

6 结语

综上所述，青霉菌属在高压、高盐度、低养分、低温这样所谓生命的极限环境中，发展出了独特的代谢方式，这不仅保证了其可以在极端环境下生存，也提供了产生新型代谢产物的潜力.迄今为止，人们从海洋青霉菌中发现了许多具有药用价值的活性化合物，有力地推动了海洋天然产物化学的发展.

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