固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展

冯炜玮，陈志伟

固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）又称固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质体或类脂纳米粒子。SLN 的研究始于 20 世纪 90年代，是一种以硬脂酸、卵磷脂、三酰甘油等脂类原料为基质，将药物包裹于类脂核中制成 50～1000 nm 粒径的固体脂质粒子给药体系[1-2]。

SLN 常温下为固态，具有以下四方面特点：①良好的生物兼容性；②能有效地控制药物释放，并可有效避免药物的降解和泄漏；③适合于多种给药途径；④稳定性好，能提高不稳定药物的稳定性[3]。另外 SLN 在很多疾病特别是在癌症治疗中也显示了特殊的优越性[4]，Stevens 等[5]研究发现，叶酸受体靶向系统与 SLN 的联合应用与对照组（叶酸受体靶向系统）相比较，前者明显增加了药物的在体摄取和在叶酸受体细胞系中的细胞毒性，改善了对肿瘤生长的抑制作用，同时也提高了嫁接肿瘤小鼠的存活率。

SLN 主要适于包裹水溶性低的药物，用作静脉注射或局部给药，或作为靶向定位和控释作用的载体[6]。何林等[7]研究了肝靶向阿克拉毒素 A（Aclacinomycin-A，ACM-A）固体脂质纳米粒（ACM-A-SLN）的性质，实验表明ACM-ASLN 体系在肝脑中的药物浓度是对照组 ACM-A 浓度的近 3 倍，具有良好的靶向性。相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大以及易被单核-吞噬细胞消除等不足的脂类物质，SLN 对机体没有任何的毒副作用，具有明显的优势。SLN 作为药物传递系统载体，除上述特点之外，还具有载药能力强、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点[8]。近年来，鉴于 SLN 独特的优势，针对其作为药物或食品载体系统等方面的研究越来越多。本文就目前SLN 的制备方法、制备过程中的主要影响因素进行综述。

1 SLN 的主要制备方法

1.1 溶剂扩散法

该法是将脂质在适当温度下溶于有机溶剂，然后将获得的混合液倒入水相中，在一定温度下进行乳化，随着有机溶剂向水相扩散使脂质溶解度降低，同时调节 pH 值改变粒子的 Zeta 电位，便可得到凝聚的 SLN，离心分离干燥后即可获得 SLN 固体粉末[9]。此法以溶剂乳化扩散法制备聚合物纳米粒为基础，不同的是使用的有机溶剂具有一定的水溶性，且制备过程中不需要蒸发有机溶剂。

卫薇等[10]采用此法制备羟喜树碱磷脂复合物，利用激光粒度仪测得复合物粒径为190～210 nm、Zeta 电位为10.5～20.5 mV、药物浓度为30.88 μg/ml，且复合物中羟喜树碱在水中的溶解度相对其他溶剂明显增大，水中很容易分散形成纳米粒，以羟喜树碱-磷脂（1∶2）制备获得的复合物，可在水中形成比较均匀的脂质纳米粒，与吴燕等[11]报道的该脂质体纳米粒所用药-脂（1∶25）相比，磷脂用量减少了12.5 倍，且药物浓度没有明显变化。

1.2 微乳法

微乳是由亲脂相（一般为油脂）、表面活性剂和水相所组成的澄清、透明、热力学稳定的溶液。微乳法制备 SLN 原理一般可分为两步，首先是制备微乳[12]。将温度控制在脂质（常用为硬脂酸）熔点以上，将少量熔融脂质与 1～1.5 倍表面活性剂及水混合均匀，根据目标物不同，可选择性添加助表面活性剂，稍适搅拌形成外观透明、热力学稳定的油/水（O/W）体系。其次是冷凝固化。匀速搅拌该体系，并于期间缓慢匀量加入大量冷水，此时可逐渐沉淀形成SLN 分散体，借助超滤或冷冻干燥技术即可获得大量固体颗粒[13-14]。

Marengo 等[15]用热熔融设备制备固体脂质纳米球，以熔点较低的固体类脂物作为微乳液的内相，在高温下制备O/W 微乳液，然后将高温 O/W 微乳液分散在冷水中降温制备固体脂质纳米球（SLN），实验结果表明用 0.22 μm 的针头，在温度 60℃或稍高一些以及 1.5 Pa 的条件下，可获得平均粒径 26 nm、分散指数 0.1 的颗粒。

1.3 高压乳匀法

该法是采用高压（10～200 MPa）推动液体通过狭缝（100 MPa 时只有几个微米宽），流体在短距离内加速到非常高的速率（大于 1000 km/h），同时在极高的剪切力和空穴力作用下，使颗粒尺度达到纳米级[16]。此方法包括两种技术方法：热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备 SLN[17]。将载药熔融脂质、相同温度的水和乳化剂等原辅料用高剪切混合设备混匀，然后在脂质熔点以上温度进行混合物的高压乳匀，最后经过冷凝干燥，获得SLN 粉末状固体颗粒。通常较高的温度可制得较小的颗粒尺寸，但同时也增加了药物和载体的降解速率。热乳匀法所制备的 SLN 的平均粒径，取决于乳匀压力和循环次数，以及药物自身的硬度等因素。冷乳匀法则是将固体脂质与液氮或干冰混合，研磨产生粒径 50～100 μm 的脂质粉末粒子，将粉末分散在表面活性剂溶液中，在低于脂质熔点 5～10℃下高压乳匀，通过高压乳匀机的剪切使固体微粒形成SLN[18]。

Li 等[19]选择水飞蓟宾（silibinin，SIL）和汉防己甲素（tetrandrine，TET）为模型药物，采用高压乳匀法将两种药物分别包载于 SLN，制成的 SIL-SLN 呈球状，形态规则，平均粒径为（157±8）nm、Zeta 电位为（–35.36±2.68）mV、包封率为95.64%、载药量为4.63%；TET-SLN呈片状，形态不规则，平均粒径为（47±3）nm、Zeta电位为（–32.99±2.54）mV、包封率为97.82%、载药量为4.76%，实验表明 SIL-SLN 和 TET-SLN 均具有较高的稳定性。

1.4 溶剂乳化挥发法

此法是将脂质材料溶解于与水不相混溶的有机溶剂，脂质/溶剂体系在水相中乳化，混合液在减压条件下随着有机溶剂蒸发，脂质微粒便可在水相介质中聚集并沉淀，从而形成纳米粒分散体[20]。此法制得的 SLN 平均粒径一般为30～100 nm，粒径大小主要受脂质含量和乳化剂种类影响[21]。

樊兆敏等[22]应用此法制备克拉霉素（clarithromycin，CLM）乙基纤维素微球（ethyl cellulose ethoce，EC-SLN），以载药量率和包封率为评价指标，进行了 5 因素 4 水平的正交试验，确定了制备 EC-SLN 的最佳工艺参数：乙基纤维素（EC）浓度 3%、克拉霉素中间体/EC 为1∶1、十二烷基磺酸钠（SDS）浓度 0.10%、油水体积比 1∶4、聚乙烯醇 124（PVA）浓度 1.0%，制得的 CLM-EC-SLN 得率和包封率最高，分别为98.66%和 82.59%。

1.5 薄膜-超声分散法

将脂质和实验所需药物溶于适宜的有机溶剂，混合液置于旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂，圆底烧瓶会形成一层脂质薄膜，向膜中加入乳化剂水溶液，经过超声分散，便可得到小而均匀的 SLN[23]。

田海燕和翟光喜[24]以去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）、硬脂酸、大豆卵磷脂等为原辅料，采用此法制备去甲斑蝥素固体脂质纳米粒，所得 NCTD-SLN 的平均包封率为54.6%，平均粒径为190 nm，在 4℃下放置 3 个月，包封率和粒径、表面电位几乎无变化，颗粒实验结果表现出良好的包封率稳定性。马艳等[25]以姜黄素（curcumin，CUR）、硬脂酸及吐温-80 为原辅料，采用此法制备姜黄素固体脂质纳米粒（CUR-SLN），通过正交试验优化表明选用姜黄素30 mg、硬脂酸 60 mg、卵磷脂 117 mg等为原料时，所得CUR-SLN 粒径分布均匀，平均为58.0 nm，包封率达95.98%、载药量为15.87%。

1.6 方法比较

参考已报道文献[26-29]，综合归纳上述 5 种制备方法的主要工艺指标以及生产中的优缺点，可得出表1。

表1 固体纳米脂质体主要制备方法比较

2 制备中主要影响因素

2.1 载体物（类脂）

SLN 是以固体脂质或者混合固体脂质为原料，经高温乳匀法制备后，饱和脂肪酸 SLN 部分或全部以高能态的 α和 β’ 晶型存在[30]。储存过程中，高能态的晶型可以转变成能量更低、更加有序的 β 晶型。由于 β 晶型的高度有序性，不规则晶格数目减少，从而将药物排出。形成不规则的固体脂质骨架是 SLN 高载药量的必要条件。一般说来，药物可位于脂肪酸链或者脂质层之间，还可存在于不规则晶格中（如无定型 SLN 骨架）[31]。饱和脂肪酸甘油酯主要有亚稳态的 α、β’ 和稳定的 β 晶型，硬脂酸主要有 A、B、C 三种晶型。随着降温或贮存过程中晶格的老化和多晶型转变，晶格越来越有序，容纳药物的能力也随之降低，药物逐渐析出。脂质的链长对晶型转变的速度具有显著的影响，三肉豆蔻酸甘油酯 SLN 的多晶型转变的速度快于三硬脂酸甘油酯，后者由于转型缓慢，更易将药物分子从晶格中挤出[32]。

Mandawgade 和 Patravale[33]研究了高度不饱和脂肪酸和低不饱和脂肪酸，以及两种脂肪酸氢化后分别制备而成的SLN，并对比了各种 SLN 的理化性质与药理学作用，发现脂肪酸链的长度对 SLN 有较大影响。

2.2 乳化剂

乳化剂可影响 SLN 的表面性质，降低表面张力，促进粒子分离，减少粒子聚集而达到稳定 SLN 的作用。乳化剂的种类、浓度等指标均可影响 SLN 的质量，常用的乳化剂有磷脂、TironX-100、Poloxamer 及 Poloxamine。通常情况下，粒径随乳化剂用量增加而降低，且在不同温度下乳化剂的乳化作用也有明显差异[34]。与单一乳化剂相比，使用混合乳化剂可明显降低粒径，提高稳定性。

Siekmann 和Westesen[35]以三棕榈酸甘油酯、磷脂和甘胆酸钠经高压匀质法制备的 SLN 的平均粒径为205 nm，如果以 Pluronic F 68 代替磷脂，粒径为77.9 nm，如果完全以甘胆酸钠代替磷脂，则粒径为96.8 nm。Westesen 等[36]还发现，在较高温度下，以磷脂-四丁酚醛混合物为乳化剂制备的 SLN 的粒径要小于以磷脂-胆酸盐为乳化剂制备的SLN。

2.3 温度

温度主要对乳化剂和类脂有很大的影响，但对温度并无严格的限制，当油、水皆为液体时，就可在室温下凭借搅拌达到乳化。一般乳化温度取决于两相中所含有高熔点物质的熔点，还要考虑乳化剂种类及油相与水相的溶解度等因素。一般来说在进行乳化时，油、水两相的温度皆可控制在 75～85℃之间，如油相有高熔点的蜡等成分，则此时乳化温度就要高一些。如果在乳化过程中黏度增加很大，体系太稠而影响搅拌，则可适当提高乳化温度[37]。若使用的乳化剂具有一定的转相温度，则乳化温度也最好选在转相温度左右。对于高压匀质法而言，温度越高，内相脂质黏度越小，形成的 SLN 粒径越小[38]。但温度过高也会引起温度敏感性药物的降解，从而影响所制备 SLN 的载药量和整体质量。

2.4 酸碱度（pH）

目前越来越多的 SLN 载体物为糖类、多聚糖类。这种物质多数既含有阳离子（-NH3+）基团，又含有阴离子（-COO-）基团，是一种两性聚电解质，具有特殊的 pH 敏感性[39]。例如羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMCT），当介质偏酸性时，会因荷电分子链链间静电相互作用加强，加上链内氢键作用与疏水基团的疏水相互作用，CMCT 分子链构象产生转变，分子链卷曲程度逐步增加，形成线团。随 pH 值升高，CMCT 分子内羧基被中和形成羧酸根负离子，负电荷间的相互排斥使cmCT 形成松散线团构象[40]。若将cmCT 结合于脂质体表面，由于环境 pH值变化引起cmCT 构象的改变，会迫使磷脂双分子层发生重排，破坏脂质体膜的屏障性质，从而使内容物迅速释放。

此外，SLN 制备过程还受表面活性剂、缓冲剂等其他因素的影响。Wissing 和Müller[41]研究了结晶度对 SLN 作为护肤品通透性的影响，发现通透性不仅与粒径有关，亦与脂质材料的结晶度有关。Shahgaldian 等[42]研究了脂肪酸链的长度、溶剂、油水相的黏性、搅拌速度等 8 种因素对制备 SLN 的影响，也说明了 SLN 受多种因素控制，且较为复杂。

3 结语

SLN 做为一种极有发展前景的新型亚微粒给药系统，目前主要有 5 种制备方法，且优势明显：制备过程快速有效，相比常规包裹方式，较大程度缓解了药物的突释性和药效持续时间短的问题；工艺条件也相对简单，可以进行规模制备和生产，特别是水溶性极差的药物经制备成 SLN 后，可更加容易实现靶向给药。

但 SLN 目前仍存在一些不足，例如载药量和包封率不高，稳定性欠佳，尤其是亲水性药物的包封率较难提高等。随着制备技术的革新、释药动力学的进一步探究以及新类脂载体材料的发现和使用，越来越多的药物将可通过制备成固体脂质体纳米粒来更好地发挥治疗功能，并为制药工业和临床应用奠定良好的理论基础。

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