多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌临床观察

王健

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。约有一半的乳腺癌患者经辅助治疗后仍会出现局部复发或远处转移，成为晚期乳腺癌。化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段，其治疗目的是为了延长患者生存时间，提高生活质量。我们从2007年1月至2009年7月收治晚期乳腺癌28例，应用多西紫杉醇联合卡培他滨方案化疗，取得良好效果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者28例，均为女性，年龄35～72岁，中位年龄51岁。Karnofsky评分70～100分，中位评分80分。所有患者均接受过乳腺癌改良根治术或根治术，原发肿瘤标本经病理学检查确诊为乳腺癌。转移癌经病理、细胞学、X线、CT、ECT、PET/CT证实，均有可测量病灶。全组有浸润性导管癌22例，硬癌4例，单纯癌和髓样癌各1例;绝经前13例，绝经后15例;雌激素和(或)孕激素受体阳性16例，雌、孕激素受体均为阴性12例;Her-2过表达18例，低表达10例。

1.2 治疗方法 多西紫杉醇75mg/m2，静脉滴注，第1天;卡培他滨900mg/m2，口服，2次/d，第1～14天，每21天为1个周期，每2个周期评价疗效，最多治疗6个周期。应用多西紫杉醇前1 d开始常规予以口服地塞米松片预处理，2次/d，每次8mg，共3 d。静脉滴注多西紫杉醇时心电监护全程。

1.3 疗效及不良反应评价标准 疗效评价根据“实体瘤疗效评价标准”(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，(CR+PR)为总有效率(RR)，疾病控制率为(CR+PR+SD)/总例数×100%。疾病进展时间(TTP)指化疗开始至疾病进展时间，生存期指化疗开始至死亡时间或末次随访时间。化疗药物不良反应采用美国国家癌症研究所制定的CTCAE3.0标准进行评估。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及影响学 每例患者接受2～6个周期化疗，共完成化疗106个周期，均可评价疗效。其中CR 3例(10.7%)、PR 10 例(35.7%)、SD 10 例(35.7%)、PD 5 例(17.9%)，总有效率(CR+PR)46.4%，疾病控制率(CR+PR+SD)82.1%，中位疾病进展时间6.9个月，中位生存期14.1个月。见表1。

表1 28例患者近期疗效与相关影响因素 例

2.2 不良反应 本组最主要不良反应为骨髓抑制，白细胞减少发生率为78.6%，其中Ⅲ～Ⅳ度25.0%。其它常见不良反应还有手足综合征、恶心呕吐、脱发，除有1例手足综合征为Ⅲ度外，均为Ⅰ～Ⅱ度。全组未有过敏反应、体液潴留。无治疗相关死亡的发生。见表2。

表2 多西紫杉醇联合卡培他滨化疗的不良反应 n=28，例(%)

3 讨论

多西紫杉醇是一种紫杉醇半合成品。它作用于细胞的有丝分裂期，与游离的微管蛋白的β亚单位相结合，稳定微管，阻止微管解聚，从而阻断细胞的有丝分裂，抑制肿瘤生长。它是乳腺癌治疗中最具活性的药物之一。国外研究显示，多西紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌单药有效率达34%～58%［1］。卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物。它本身无抗肿瘤作用。当口服被小肠吸收后转化为具有抗肿瘤作用的5-氟尿嘧啶(5-Fu)。它的细胞毒作用具有较高的选择性，选择作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶的肿瘤细胞，肿瘤细胞内的药物浓度明显高于其它正常组织。有研究表明，单药卡培他滨治疗蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌患者仍可获得20%～26%的缓解率［2］。Sawada等［3］报道，多西紫杉醇与卡培他滨合用时，能够通过上调肿瘤组织内的胸腺嘧啶磷酸化酶的活性，增强卡培他滨的抗肿瘤作用。卡培他滨通过抑制bcl-2蛋白的表达，增强多西紫杉醇的疗效。证明两药合用具有协同作用。国外一项Ⅱ期临床研究采用多西紫杉醇治疗紫杉醇失败的转移性乳腺癌患者，肿瘤缓解率约18%，说明部分紫杉醇无效患者使用多西紫杉醇仍有效［4］。因此，多西紫杉醇与卡培他滨两药作用机制不同，主要不良反应无叠加，每种药物单药都具有良好的治疗乳腺癌的作用，与治疗乳腺癌的其它常用药物无交叉耐药，所以多西紫杉醇联合卡培他滨(DC方案)被尝试应用于乳腺癌的治疗。

目前普遍采用的乳腺癌一线化疗中大都含有蒽环类药物。蒽环类药物治疗一旦失败，现在尚无公认的解救办法。蒽环类耐药的乳腺癌患者成为治疗的难点。国内外已有多项研究尝试应用多西紫杉醇联合卡培他滨方案治疗晚期乳腺癌，其中包括蒽环类耐药的晚期乳腺癌。Verma等［5］报道，DC方案作为一线方案可减少23.0%的复发转移性乳腺癌患者的死亡风险，并可延长3个月的生存期。O’shoughnessy等［6］采用DC方案，有效率42%，中位TTP6.1个月，中位生存期14.5个月。国内白秀丽等［7］应用该方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌有效率为45.8%，中位TTP6.7个月。本研究显示，有效率为46.4%，与国内外研究结果相类似。张建东等［8］报道DC方案治疗晚期乳腺癌 CR9 例(20.9%)、PR19 例(44.2%)、SD9 例(20.9%)、PD6 例(14.0%)，总有效率(CR+PR)65.1%，疾病控制率(CR+PR+SD)86%，中位疾病进展时间7.5月，中位生存期15月。总有效率好于本组病例(65.1%:46.4%)，中位疾病进展时间(7.5个月:6.9个月)、中位生存期(15个月:14.1个月)亦稍优于本研究。分析原因在于张建东等研究对象20例为一线治疗，23例为二线以上治疗，一线治疗率接近50%。而本组研究对象大部分为二线及二线以上治疗，只有5例患者为一线治疗。另外，可能还与选择研究对象的体质情况不同有关。

近期疗效与影响因素的分析显示，影响疗效的主要因素是患者的体质及以往化疗方案的数目。患者KPS评分90～100分者有效率72.7%，KPS评分70～80分者有效率29.4%，两者间有统计学差异(P＜0.05)。既往化疗方案数目为1～2个者较3个或3个以上者疗效好，有效率分别为62.5%和25.0%(P＜0.05)。这与国内钱正子等［9］研究结果相似。其它如激素受体状况、月经状况、Her-2的表达情况等因素均与疗效无显著相关性。

多西紫杉醇联合卡培他滨方案化疗最主要的不良反应是骨髓抑制。本组试验白细胞减少发生率是78.6%，其中Ⅲ～Ⅳ度发生率为25.0%，且有1例出现粒细胞缺乏性发热。经过必要的预防性抗感染及重组人粒细胞集落刺激因子支持后恢复。其他较为常见的不良反应还有在口服卡培他滨后出现的手足综合征，发生率为28.6%，除有1例手足综合征为Ⅲ度外，均为Ⅰ～Ⅱ度，一般均能耐受，停用卡培他滨后逐步好转。恶心呕吐、腹泻、脱发等经对症处理后未影响化疗正常进行。全组未有过敏反应、体液潴留、肾功能损害及治疗相关性死亡的发生。

综上所述，多西紫杉醇联合卡培他滨方案治疗晚期乳腺癌疗效确切，不良反应可耐受，是晚期乳腺癌的有效解救方案。现已有学者对该方案中多西紫杉醇是单次给药还是两次给药作疗效对比研究，这可能成为今后研究的热点［10－12］。

1 Palmeri L，Vaglica M，Palmeri S.Weekly docetaxel in the treatment of metastatic breast cancer.Ther Clin Risk Manag，2008，4:1047-1059.

2 Fumoleau P，Largillier R，Clippe C，et al.Multicentre，phase Ⅱ study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline-andtaxane-pretreated metastatic breast cancer.Eur J Cancer，2004，40:536.

3 Sawada N，Ishikawa T，Fukase Y，et al.Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by Taxol/Taxotere in human cancer xenografts.Clin Cancer Res，1998，4:1013-1019.

4 Valero V，Jones SE，Von Hoff DD，et al.A phase II study of docetaxel in patients with paclitaxel-resistant metastatic breast cancer.J Clin Oncol，1998，16:3362-3368.

5 Verma S，Ilersich AL.Population-based pharmarmacoeeconomic model for adopting capecitabine/docetaxelcombinationtreatment for anthracyclinepretreated metastatic breast cancer.Oncologlst，2003，8:232.

6 O’shoughnessy J，Miles D，Vukelja S，et al． Superior survival withcapecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreatedpatients with advanced breast cancer: Phase Ⅲ trial results． J ClinOncol，2002， 20: 2812．

7 白秀丽，李际军.卡培他滨联合多西紫杉醇治疗晚期蒽环类耐药乳腺癌临床观察.河北医药，2009，31:1774-1775.

8 张建东，邵震宇.多西紫杉醇联合卡培他滨治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的疗效观察.中华肿瘤杂志，2008，30:787-789.

9 钱正子，王庆华，刘贤明，等.卡培他滨联合多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌.中华乳腺病杂志(电子版)，2007，1:146-149.

10 张少华，江泽飞，谢晓东，等.不同用法多西紫杉醇联合卡培他滨治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌.中华医学杂志，2010，90:1813-1815.

11 周昕.紫杉醇的概况与进展.中国基层医药，2009，16:745.

12 姜佳，张慧玲.卡培他滨联合多西紫杉醇节拍化治疗转移性乳腺癌25例临床护理.齐鲁护理杂志，2010，16:30-31.