氟喹诺酮类抗菌药物致不良反应综合性分析

2011-06-04石晖霞李江华广东药学院附属第一医院药学部广州510080

中国医院用药评价与分析 2011年5期

石晖霞，李江华(广东药学院附属第一医院药学部，广州 510080)

氟喹诺酮类(fluoroquinolones)抗菌药物是新一代全合成的广谱抗菌药。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗生素无交叉耐药性、价格较低的优点而广泛应用于临床［1］。随着临床应用普遍的同时，其药品不良反应(ADR)的报道也随之增多。为此，笔者整理汇总了2005—2008年中国医院数字图书馆的CNKI期刊知识库所报道的氟喹诺酮类ADR资料和本院同期的氟喹诺酮类ADR报表进行综合性分析，以期为临床合理应用氟喹诺酮类抗菌药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用中国医院数字图书馆的CNKI期刊知识库检索2005—2008年公开发表的中文医药卫生期刊，并查阅原始文献，剔除资料不全及重复报道，共收集氟喹诺酮类抗菌药物所致的不良反应335例;筛查我院同期的不良反应报表，共收集氟喹诺酮类抗菌药物所致的不良反应82例。

1.2 方法

采用回顾性方法，按照我国药品不良反应监测中心制定的药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)判断标准进行筛查。按患者年龄、性别、用法用量、发生不良反应的时间及类别、给药途径、是否合并用药、有无既往史等情况进行分类统计分析。

2 结果

性别及年龄分布见表1;ADR涉及的品种见表2;ADR类别及临床表现见表3;ADR与给药途径见表4;ADR发生时间见表5;ADR与患者既往史见表6;ADR的预后情况见表7;ADR与合并用药方面，文献报道的335例，有记录合并用药的有79例，占23.58%，而我院的82例 ADR中，合并用药的有28例，占34.15%。

表1 ADR的年龄与性别分布(文献数据/我院数据)Tab 1 Distribution of age and sex of ADR cases(data from literature/data from our hospital)

3 讨论

3.1 ADR与年龄、性别

文献报道的335例 ADR中，男性173例，女性162例;年龄最小10个月，最大93岁，21～40岁的患者所占比例最高，其次是41～60岁的患者，总体男性略高于女性。而本院的ADR报表统计中，男性60例，女性22例;年龄最小14岁，最大92岁，41～60岁的患者占的比例最高，其次是61～80岁的患者，其中男性是女性的2.73倍。氟喹诺酮类抗菌药物引起不良反应涉及到不同的年龄，主要分布在中老年人群，这与中老年人用氟喹诺酮类频率较高有直接关系。由于氟喹诺酮类抗菌药物可以造成胎儿畸形、儿童关节病变，所以对孕妇、儿童及哺乳期妇女应该禁用或慎用［2］。在使用患者中，老年患者容易发生ADR。这是因为:(1)老年患者肝肾功能不全，肝脏代谢功能及肾清除率降低，药物消除延迟或血药浓度升高导致不良反应发生;(2)老年人血浆蛋白含量降低，血浆蛋白与药物结合力也下降，药物进入中枢的量比较高，易发生中枢神经系统的不良反应。因此对于老年人或肝肾功能不全患者，应加强监护，根据肾清除率、调整剂量和给药间隔时间，脑动脉硬化及癫痫病史者避免应用［3］。

表2 ADR涉及的品种及构成比(文献数据/我院数据)Tab 2 Varieties of ADR-involvedfluoroquinolones and constituent ratios(data from literature/data from our hospital)

表3 ADR的类别及临床表现(文献数据/我院数据)Tab 3 ADR types and clinical manifestations(data from literature/data from our hospital)

表4 ADR与给药途径(文献数据/我院数据)Tab 4 ADR in relation to routes of administration(data from literature/data from our hospital)

表5 文献报道中出现ADR的时间Tab 5 Time to ADR onset reported in literature

表6 ADR中患者既往史情况(文献数据/我院数据)Tab 6 Past history of patients with ADR(data from literature/data from our hospital)

表7 ADR的预后情况(文献数据/我院数据)Tab 7 Prognosis of ADR(data from literature/data from our hospital)

3.2 ADR与药物种类

引起ADR最多的是左氧氟沙星(分别占26.27%和67.07%)，这主要是与左氧氟沙星在临床应用频率最高有关。FDA批准左氧氟沙星适应证仅有4项:成人急性肾盂肾炎、单纯性尿路感染、复杂性尿路感染及慢性细菌性前列腺炎［4］。相比之下，我国的临床应用非常广泛，致使耐药菌和药品不良反应日渐增多。因此建议临床上在应用氟喹诺酮类抗菌药物时，不仅要注重其抗菌效应，还应严格掌握适应证，高度重视其ADR的严重危害性，避免给患者带来不良后果。

3.3 ADR类别及临床表现

该类药物的不良反应在临床的表现较为多样化，涉及的器官、组织也比较广泛，其中以皮肤及其附件损害为多见，其临床表现大多为皮疹、荨麻疹、注射部位皮肤发热，水肿等。文献报道与本院的ADR中皮肤及附件损害发生率均居首位，这是因为皮肤及附件损害发生于皮肤黏膜表面易引起患者本人或其他观察者的注意，一些相关的瘙痒、疼痛等症状比较明显，感观感受较强烈，因此临床上可能会容易观察。再者氟喹诺酮类抗菌药物主要采用合成法制作工艺，容易带入大分子的抗原或半抗原，而有些由于稳定性的原因，可能使用了特殊的溶剂，这些物质可能容易引起皮肤及附件的 ADR［3］。文献报道中，属于全身性反应的名列第2位(占14.62%)，而我院的ADR中，属于全身性反应的只占了6.10%，虽然数量有一定距离，但是其临床主要表现相似。神经系统损害均居第3位，分别占20.90%和17.07%，在治疗期间出现的中枢神经系统不良反应比较普遍，据报道［2，5，6］氟喹诺酮类抗菌药物与脑内GABA受体结合，从而阻滞抑制性神经递质，导致中枢神经系统兴奋，可能与该类药具有脂溶性，组织渗透力强、脑脊液中浓度高，对中枢神经系统易产生毒性作用有关。胃肠道反应是氟喹诺酮类抗菌药物治疗中常出现的不良反应之一，文献报道中，属于胃肠道损害有13例，只占3.88%;而我院的ADR报表中，属于胃肠道损害有17例，占20.73%，虽然结果相差比较大，但是其临床主要表现均为恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲不振等。这些症状在所有的氟喹诺酮类抗菌药物应用中都可观察到，这通常与应用剂量或与其他抗菌药物联用有关，剂量愈大，消化系统不良反应发生率愈高［7］。在文献报道ADR中，血糖异常有20例(5.97%)，而本院的ADR中引起血糖异常的有2例(2.44%)。出现血糖紊乱不良反应报道的氟喹诺酮类抗菌药物有加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星和莫西沙星等，而加替沙星的发生率远远高于其他氟喹诺酮类。有报道指出加替沙星低血糖事件发生率为非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰;高血糖事件发生率为非糖尿病患者0.07‰，糖尿病患者 13‰［8］。因此，美国 FDA要求修改加替沙星说明书，禁止该药用于糖尿病患者。目前我国加替沙星的说明书已注明:临床用药时应注意，除了糖尿病外，服用加替沙星时与血糖代谢异常有关的其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药(特别是降血糖用药)，具有这些危险因素的患者应该密切监控血糖。提示如果用加替沙星治疗的任何患者发生低血糖或者高血糖的症状和体征，必须立刻进行适当的治疗，并应该停用加替沙星。氟喹诺酮类抗菌药物引起的ADR临床表现多种多样，较为严重的反应为过敏性休克、精神障碍、癫痫和肝肾功能损害［9-12］，还有一些特殊症状如鼻衄、眼球震颤等，均应引起临床高度重视，既要注重药物的疗效，同时还应考虑可能的不良反应，这样才能更好地安全有效地应用药物。

3.4 ADR与给药途径

氟喹诺酮类抗菌药物无论是全身或是局部用药都会导致不良反应发生。在文献报道的 ADR中，静脉给药占了79.10%，本医院的报表中静脉给药占了97.56%，说明了静脉给药相对其他给药途径更容易发生ADR。这是因为静脉给药，药物直接进入血液，无首过效应，故其药理作用以及不良反应较口服给药迅速而强烈;另外，质量不高、杂质过多、内毒素、微粒、pH值、渗透压、低温输液等也可能是引起各种不良反应的因素之一;因此，建议临床给药时应尽量减少静脉注射，遵循“可口服勿注射”的基本原则［13］。值得提出的是，在文献报道的ADR中有2例是滴眼引起，1例产生严重过敏反应喉头水肿，另1例引起全身过敏反应。另外，还有1例特殊病例，患儿10个月，因母亲使用左氧氟沙星，其通过母乳喂养导致患儿出现拒乳，头往后仰，颈抵抗感阳性。颈歪斜，面部肌肉震颤，不能站立，诊断为:左氧氟沙星所致锥体外系反应。本例是经母乳摄入引起的，由于药物可向乳汁移行，在乳汁中也有一定的分布，其安全性尚未得到确证，提示哺乳妇女必须用时，应该避免哺乳，在该药代谢完毕再哺乳［14］。

3.5 ADR与用药剂量

氟喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药物，常用剂量是0.2 g和0.4 g，国外均采用1日1次的用药策略，国内则多采用1日2次或多次，而且用药剂量偏大。从药动学、药效学和细菌耐药性角度分析，1日1次的用法更合理。但笔者在实际工作中发现，诺氟沙星胶囊1日3次的用法还比较普遍。

3.6 ADR与给药时间

在文献报道中，发生不良反应时间最快的为静脉滴注1 min，最迟的为3个月后才发生，其中最常见在用药后30 min内出现。因此提醒医护人员在应用该类药物期间密切关注，以便及时采取措施，防止严重ADR的发生。

3.7 ADR与合并用药的关系

不合理的合并用药也在一定程度上增加了该类药物发生不良反应的危险。笔者调查中发现很多案例未对合并用药情况作描述，可能在临床实际中合并用药的比率要更高些，在此笔者呼吁在个案报道时，应按规定对有关项目作尽可能的详细描述，以便进行更进一步的分析。

3.8 ADR与患者既往史的关系

氟喹诺酮类抗菌药物最常见的变态反应，往往跟患者的过敏体质有关，若患者对任何一种氟喹诺酮类抗菌药物过敏，则不应再应用其他氟喹诺酮类抗菌药物，因该类药物品种间有交叉变态反应。因此提示临床医师仔细询问患者的药物过敏史，特别是对氟喹诺酮类抗菌药物有过敏史者应禁用。

3.9 ADR的预后情况

2组对比可见，治愈的均占两成以上，好转的均占1/2以上，死亡率相对较低。出现 ADR后，极个别案例因抢救不及时或者无效而死亡，其余停药后对症处理或经相应的治疗后大多数症状都好转。因此，在用药过程中应谨慎小心，当出现不良反应时，应及时停药并给予处理，避免发生严重后果。总之，严格掌握适应证，避免对氟喹诺酮类抗菌药物有不良反应的高危因素的患者使用，可减少细菌耐药率和不良反应发生率。

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