依达拉奉的临床应用及安全性

陈 蓉(天津市天和医院，天津 300050)

依达拉奉是一种高选择性的羟自由基清除剂，能够把缺血半暗带及损伤区的自由基有效清除掉［1］，可抑制脑细胞的过氧化作用，避免神经细胞坏死。作为神经保护剂，近来广泛应用于临床，现就其临床应用及安全性综述如下。

1 临床应用

1.1 脑保护作用

依达拉奉通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，并抑制了人类活化中性粒细胞释放单态氧而发挥神经保护作用［2］，从而抑制迟发性神经元死亡减轻神经功能障碍［3］，对有活性氧参与的疾病及其他氧化应急相关性疾病［4］均有治疗作用。

1.1.1 急性脑梗死:研究证明，由于依达拉奉抑制星形胶质细胞血管内皮生长因子的表达［5］，从而具有改善脑供血和保护神经的作用。在日本进行的Ⅲ期临床多中心的随机双盲对照试验中显示，发病24 h和72 h内应用依达拉奉的总有效率分别为73.8%和64.8%［6］。国内外多个随机、双盲、安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全［7］。张明等［8］对依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的疗效和安全性采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验，结果显示，依达拉奉注射液能有效改善急性脑梗死患者的神经功能缺损和日常生活能力，未见明显不良反应，是值得临床应用的有效而安全的药物 。

1.1.2 急性脑外伤:作为一种新型的自由基清除剂，脑外伤急性期给予依达拉奉，可阻止继发性脑损伤的进展，减轻神经症状［9］。王晓东等［10］通过对160例脑外伤患者的临床观察，结果显示，依达拉奉治疗组的神经功能缺损评分及临床疗效均显著优于常规治疗对照组，得出依达拉奉应用于急性脑外伤疗效好、安全性高的结论。

1.1.3 重症病毒性脑炎:姚珊等［11］的研究表明，依达拉奉可恢复病毒性脑炎患者的神经功能缺损，对于重症病毒性脑炎有良好的临床疗效且安全性较高。

1.1.4 对体外循环下冠状动脉搭桥术患者的脑保护作用:为观察依达拉奉对体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass graft surgery，CABG)患者的脑保护作用，并探讨其机制，陈宗等［12］选择CPB下行 CABG患者36例，随机分为观察组和对照组，观察组于 CPB前静脉注射依达拉奉30 mg，对照组静脉注射0.9%氯化钠注射液100 mL。结果显示，依达拉奉对CPB下CABG患者的脑功能有一定的保护作用。

1.1.5 急性脑出血:李晓峰等［13］对依达拉奉治疗急性脑出血的临床疗效进行评价，研究发现，依达拉奉治疗急性脑出血效果明显，促进血肿吸收和抑制水肿形成，且不良反应发生率与常规治疗相当。蔡鸣凡［14］的研究也提示依达拉奉可作为脑出血急性期药物治疗之一，值得在临床推广。

1.1.6 急性一氧化碳中毒迟发性脑病:马春玲［15］的研究显示，依达拉奉可清除脑内具有高度细胞毒性的羟自由基，改善神经功能，对于急性一氧化碳中毒迟发性脑病疗效显著。

1.2 肺保护作用

依达拉奉能减少肺缺血再灌注后肺部白细胞浸润，抑制肺内致炎性细胞因子表达，从而明显减轻肺充血、出血、渗出和炎症细胞浸润等缺血再灌注损伤。

1.2.1 在心脏不停跳手术中的肺保护作用:刘俊等［16］的研究得出依达拉奉可清除体内过量生成的氧自由基及减少炎性因子的生成，具有减轻体外循环急性肺损伤作用的结论。

1.2.2 对肺叶切除术肺癌患者围术期炎性细胞因子和自由基的影响:帅训军等［17］探讨依达拉奉对肺叶切除术肺癌患者的效果及意义，结果显示，依达拉奉能抑制肺叶切除术的肺癌患者围术期全身性炎症反应，有利于改善患者预后。

1.3 心肌保护作用

许起荣等［18］的研究发现，依达拉奉通过捕获氧自由基，抑制脂质及心肌细胞的过氧化作用，从而减轻心肌细胞损伤，提示在心肌再灌注前应用依达拉奉可以缩小心肌梗死面积且改善临床预后。

2 安全性

虽然依达拉奉主要的不良反应是转氨酶升高、皮疹、肾功能不全等，且在回顾性评价与文献分析中显示依达拉奉治疗缺血性和出血性脑血管病的安全性均较高［19，20］，但迄今为止仍然缺乏对其不良反应的大规模临床研究。随着治疗范围的扩大及治疗患者的例数不断增加，新的不良反应也屡有报道。在日本，曾经因潜在的严重不良反应接受过多次安全警告，包括粒细胞减少症、急性肺部疾病、横纹肌溶解及肝炎等，因此其安全性不容忽视。

2.1 肝损害

张莹等［21］报道1例81岁男性腔隙性脑梗死患者，在应用依达拉奉第9 d时出现肝损害。刘玉兰等［22］报道1名63岁男性脑梗死患者使用依达拉奉第2 d出现尿胆原阳性、胆红素尿，第3 d出现全身黄疸及各项肝功能指标异常，诊断为药源性黄疸及肝功能受损。

2.2 致心律失常

周越等［23］报道1例69岁女性因后循环缺血入院，给予依达拉奉30 mg，1日2次，静脉滴注后出现窦性心律不齐、频发性室性期前收缩、短阵室性心动过速。停止使用依达拉奉，并口服胺碘酮后症状消失，复查心电图显示正常。

2.3 过敏反应

张洪霞等［24］报道1例73岁女患者主因脑梗死给予依达拉奉静脉滴注，患者滴注完毕20 min后突然出现寒战、口唇和甲床紫绀，心率为 22次/min，血压为 168/86 mmHg，立即给予抗过敏治疗，30 min后患者症状缓解。

2.4 急性肾衰竭

2002年，日本针对依达拉奉引起的急性肾衰竭事件，包括12人死亡，提出了安全性警告。Abe等［25］成功抢救了1例60岁男性脑梗死患者因使用依达拉奉引发的急性肾衰竭、暴发性肝炎和弥散性血管内凝血。陈斌等［26］为探讨在体外循环术中运用依达拉奉对心脏瓣膜置换术患者是否具有心脑保护作用时，研究组有1例患者在术后出现了急性肾衰竭。

3 结论

综上所述，依达拉奉作为一种经临床证实有效的神经保护剂，具有良好的脑保护、肺保护及心肌保护作用，且相对安全，因此具有很好的发展前景及应用价值。但国内在评价依达拉奉的原有和扩大适应证及其安全性的临床试验还较匮乏，因此尚需开展更多高质量大样本的随机对照试验以获得更可靠的证据。在依达拉奉早期应用期间，高龄、急性肾功能不全、肾病综合征以及合并用药品种数较多的患者用药需谨慎，用药期间应多次实施肝功能和肾功能监测并密切观察，出现监测指标急剧恶化的患者，应及时停药并妥善处理。

［1］ 叶冠龙.低分子肝素钙与依达拉奉联合治疗对进展性脑梗死的疗效及血清一氧化氮的影响［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(4):335.

［2］ Takayasu Y，Nakaki J，Kawasaki T，et al.Edaravone，a radicalscavenger，inhibits mitochondrialpermeability transition pore in rat brain［J］.J Pharmacol Sci，2007，103(4):434.

［3］ Nakamura T，Kuro da Y，Yamashita S，et al.Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2008，39(2):463.

［4］ WatanabeT，Tahara M，Todo S，etal.The novel antioxidantedaravone:from bench to beside［J］.Cardiovasc Ther，2008，26(2):101.

［5］ Ishikawa A，Yoshida H，Metoki N，et al.Edaravone inh ibits the expression of vascular endothelial growth factor in human astrocytes exposed to hypoxia［J］.Neurosci Res，2007，59(4):406.

［6］ 印卫兵，王 蔚，丁新生，等.在中国应用依达拉奉治疗急性脑梗死临床疗效的 Meta分析［J］.中国脑血管病杂志，2009，6(10):532.

［7］ 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010［J］.中华神经科杂志，2010，43(2):1.

［8］ 张 明，徐丽君，邓丽影，等.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性随机双盲多中心研究［J］.中国新药与临床杂志，2007，26(2):105.

［9］ 王晓东，钟士江，张 涛.依达拉奉治疗脑外伤的疗效评价［J］.武警医学院学报，2007，16(4):422.

［10］ 陈献东，何学雄，孙 军.依达拉奉对中度颅脑损伤的疗效评价［J］.福建医药杂志，2006，28(2):9.

［11］ 姚 珊，张祖余.依达拉奉治疗重症病毒性脑炎26例［J］.中国药业，2010，19(19):74.

［12］ 陈 宗，徐靖宇，马传根，等.依达拉奉对体外循环下冠状动脉搭桥术患者的脑保护作用［J］.中国老年学杂志，2010，9(30):2591.

［13］ 李晓峰，海 花.依达拉奉治疗急性脑出血的临床疗效评价［J］.中国动脉硬化杂志，2009，17(7):545.

［14］ 蔡鸣凡.依达拉奉治疗脑出血疗效评价［J］.中国医药导报，2010，7(7):49.

［15］ 马春玲.依达拉奉治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病60 例观察［J］.山东医药，2010，50(13):91.

［16］ 刘 俊，冼 磊，何 巍，等.依达拉奉在心脏不停跳手术中的肺保护作用［J］.山东医药，2010，50(28):54.

［17］ 帅训军，艾登斌，张海荣，等.依达拉奉对肺叶切除术肺癌患者围术期炎性细胞因子和自由基的影响［J］.山东医药，2009，49(43):56.

［18］ 许起荣，刘季春.依达拉奉的心肌保护作用［J］.实用临床医学，2007，8(6):136.

［19］ 王淑洁，张建华，李俊英，等.依达拉奉不良反应的文献分析［J］.实用药物与临床，2009，12(6):446.

［20］ 王 蔚，印卫兵，柏建岭，等.依达拉奉临床应用的安全性评价［J］.中华神经科杂志，2009，42(7):486.

［21］ 张 莹.1例依达拉奉注射液致严重肝损害的护理体会［J］.西南军医，2010，12(5):1029.

［22］ 刘玉兰，吴翠芳.依达拉奉致黄疸及肝功能损害1例［J］.中国医院药学杂志，2008，28(15):1320.

［23］ 周 越，肖 辉，罗 敏.依达拉奉注射液致心律失常［J］.药物不良反应杂志，2007，9(6):431.

［24］ 张洪霞，朱宗红.静脉滴注依达拉奉致不良反应1例分析［J］.中国误诊学杂志，2010，10(24):5887.

［25］ Abe M，Kaizu K，Matsumoto K，et al.A case report of acute renal failure and fulminant hepatitis associated with edaravone administration in a cerebral infarction patient［J］.Ther Apher Dial，2007，11(3):235.

［26］ 陈 斌，左友波，张国元，等.依达拉奉在体外循环心脏瓣膜置换术中的作用［J］.第三军医大学学报，2010，32(14):1508.