减重药的过去，现在与未来——抗肥胖症药安全性再评价

孙忠实(中国人民解放军海军总医院，北京 100048)

肥胖症在全球流行，迄今至少有 5亿例之多，每年约有260万人死于超重或肥胖症。另全球还有4 200多万例5岁以下儿童超重，肥胖症已成为21世纪面临的最严峻的公共卫生挑战之一。抗肥胖症药的应用日益重要，但其发展步履维艰，关键是其安全性问题。

1 抗肥胖症药的过去——6大药害事件

首先是二硝基酚事件，该药主要用途是用于有机合成、染料、炸药等，后来研究认为其能加强新陈代谢故用于抗肥胖症治疗。20世纪30年代中期，欧美国家突发大量以肥胖症女性为主的白内障患者，经调查研究发现，这些女性肥胖症者多服用了二硝基酚［1］。

第二是阿米雷司事件，20世纪60年代，减肥在欧洲兴起，应用抗肥胖症药阿米雷司(Aminorex)致欧洲国家肺动脉高压症发病人数明显增加。

第三是芬氟拉明/右芬氟拉明事件，20世纪90年代初，当时药企宣传芬氟拉明/右芬氟拉明有立竿见影的减肥瘦身之效，该药成为经典抗肥胖症药而迅速在美国以致世界范围流行起来，但没过几年，就发现服用芬氟拉明/右芬氟拉明的患者出现心悸、高血压等心血管事件，严重者需接受心脏手术治疗。有研究［2］确定了24例女性患者，均无心脏病史，使用芬氟拉明/右芬氟拉明治疗(12.3±7.1)个月后，超声心动图显示所有患者均出现了异常的心脏瓣膜形态和反流，8例新发肺动脉高压症，5例需心脏外科干预治疗，患者组织病理学特征与良性肿瘤或麦角胺引起的瓣膜病相同;而291例使用芬氟拉明/右芬氟拉明的无症状女性患者，超声心动图显示1/3者心脏瓣膜异常。

第四是利莫那班事件，2006年，FDA咨询委员会指出，新型抗肥胖症药利莫那班有致精神病的不良反应。2008年，欧洲药品评价局新闻办公室指出，研究表明肥胖症或超重患者服用利莫那班有致精神疾病的风险，比服用安慰剂组约增加1倍。

第五是西布曲明事件，近年来，欧盟、澳大利亚等国家和地区不断报告西布曲明可能有增加受试者严重心血管事件的风险(包括非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、可复苏的心脏骤停、心血管死亡等)。著名的、也是最重要的西布曲明心血管结果试验(sibutramine cardiovascular outcome trial，SCOUT)数据显示，与安慰剂组相比，西布曲明组患者出现严重心血管不良事件和死亡的风险率增加了16%。为此，2010年，FDA与国家食品药品监督管理局(SFDA)先后发出通知，要求停止西布曲明原料药和制剂的生产、销售和使用。

第六是苯氟雷司事件，2011年1月19日，法国公共事务监察总局日前公布的一项调查报告显示，自1979年至今，法国施维雅公司的抗肥胖症药苯氟雷司(benfluorex;mediator)涉嫌致死500例、3 500例住院、近百例肺动脉高压症。鉴于苯氟雷司的风险(尤其是心脏瓣膜疾病风险)高于效益，2009年12月18日欧洲药品管理局(EMA)将其撤市(苯氟雷司产品在我国未上市)。

由上可知，抗肥胖症药的发展步履十分艰难，众多药物均因安全问题纷纷落马。究其原因，被淘汰的传统抗肥胖症药都是作用于中枢神经系统，如芬氟拉明/右芬氟拉明的作用机制是作为拟交感胺类衍生物(苯丙胺类)通过激动中枢5-HT2B受体而成为食欲抑制剂，而5-HT2B受体分布广泛，尤其是心脏、血管多有表达，故在抗肥胖症的同时，也引发很多严重不良反应。

迄今，全球只有一个抗肥胖症药——奥利司他(赛尼可)仍在使用。

2 抗肥胖症药的现在——奥利司他(orlistat)

奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，主要作用于胃肠系统，影响脂肪的消化过程，减少脂肪的吸收，大约可减少脂肪摄入总量的30%，也能抑制食物中甘油三酯的消化，降低胆固醇和脂溶性维生素的吸收。1999年，FDA批准奥利司他(赛尼可;Xenical)120 mg为处方药，2000年我国批准其为处方药。2007年2月，FDA批准奥利司他 60 mg(商品名:Alli)为非处方药，用于18岁以上成人同时配合减少热量摄入、低脂肪饮食及适当的体育锻炼;我国与欧盟也相继批准其为非处方药。迄今，全球约有100个国家、超过4千万人使用奥利司他。2010年4月，重庆植恩药业有限公司及其下属重庆鼎联制药有限公司研发的全新全合成奥利司他减肥胶囊(赛乐西，Sailexi)获得 SFDA的批准，由重庆华森制药有限公司生产;非处方药(OTC)称“雅塑”，目前均已上市。

美国健康与人体保健部对奥利司他治疗肥胖症的疗效进行了Meta分析，结果显示，治疗 6个月体重减轻 -2.51 kg(95%CI为 -3.40～-1.63)，治疗12个月为 -2.76 kg(95%CI为 -3.31～ -2.20)。

2004年11月4日，美国健康与人体保健部、公共卫生服务、食品和药品监督管理局、药物评价与研究中心4个单位联合发布奥利司他(赛尼可)上市1年相关不良事件的粗略报告。报告显示，奥利司他不良事件报告全年龄段共6 261例，严重者6 128例，死亡58例;≥17岁人群中，不良事件报告3 828例，严重者3 729例，死亡54例;0～16岁儿童中，不良事件报告22例，严重者21例，死亡0例。Meta分析还显示，奥利司他致不良反应排序前 20位为:脂肪泻(1 129例)、便秘(1 119例)、腹泻(569例)、重量增加(566例)、腹部疼痛(565例)、胀气(487例)、排便次数增多(336例)、腹胀(285例)、恶心(272例)、粪便变色(267例)、稀便(244例)、头痛(231例)、肛肠疾病(222例)、眩晕(215例)、呕吐(179例)、直肠出血(176例)、病情加重(175例)、排便紧迫感(162例)、疲劳(160例)、呼吸困难(156例)。

2009年，FDA首次报告奥利司他(赛尼可)和(奥利司他)Alli可能致肝脏损害32例。2010年FDA再次报告13例严重肝损害者，12例服用赛尼可，1例服用 Alli。其中2例患者死于肝衰竭，3例患者需肝脏移植。尽管如此，有两点应予明确:一是奥利司他致严重肝损害的发生率极低，全球4千万使用奥利司他的患者中，只有这13例报告;发生率低于1/10万，为极罕见;二是因果关系至今不明，且这些案例中患者还同时使用其他药物或其他条件也可能导致严重肝损害的发展;有些严重肝损害可能在人们不服用药物和没有明显原因时发生。因此，FDA认为，基于目前的数据，还不能确认奥利司他与严重肝损害的相关性。2010年5月26日，FDA批准了修订后的奥利司他(赛尼可)说明书，加入了关于个别案例致严重肝损害的新的安全信息，用药过程中应监测肝功能。

按奥利司他标准剂量(120 mg)，1日3次，餐时或餐后1 h内服用，可抑制约30%脂肪的吸收，非处方药剂量(60 mg)则可抑制25%。没有证据表明超过1日3次，1次120 mg能增强疗效。Davidson MH等［4］进行了一项关于奥利司他与控制体重、减少肥胖症危险因素的为期2年的随机、双盲、安慰剂对照研究，对安慰剂组(223例)和奥利司他治疗组(657例)进行评价:1年内，奥利司他组减重平均为(8.76±0.37)kg，安慰剂组为(5.81±0.67)kg，2组比较P＜0.001;2年内，奥利司他组平均体重反弹(3.2±0.45)kg，反弹率为35.2%，60 mg组为(4.26±0.57)kg，反弹率为51.3%，安慰剂组为(5.63±0.42)kg，反弹率为63.4%，P＜0.001;服用奥利司他120 mg，1日1次的患者，其空腹低密度胆固醇和胰岛素浓度随之得到改善。因此结论认为，服用奥利司他2年，同时配合饮食控制，能显著促进减重，减轻反弹，并改善一些与肥胖症症相关的危险因素。

奥利司他禁用于＜18岁或＞75岁的患者、代谢综合征患者和胆汁郁积症者。目前可充分肯定奥利司他在临床应用是利大于弊，疗效确切;其说明书经修改后可继续使用;今后需要更多的循证资料证实其安全性，最好有前瞻性、以死亡为主要终点的、1年以上的大样本的深入研究;当然更需要研究、阐明肝损害的原因。

3 抗肥胖症药的未来

目前，几种用于肥胖症症治疗的药物正在研发之中，如食欲抑制剂、抑制食欲信号药、作用于胃肠肽药、增加能量消耗药等。

安非他酮(bupropion):是获准在美国上市的抗抑郁药(1985年)和戒烟药(1997年)。目前欲开发为抗肥胖症药。美国健康与人体保健部对安非他酮治疗肥胖症症的疗效进行月Meta分析，结果显示，治疗6～12个月平均减重 -2.77 kg(95%CI为-4.50～-1.05);安非他酮不良反应主要为上呼吸道症状(171/428)、头痛(66/428)、口干(58/428)、中枢神经系统症状(41/428)、便秘(39/428)、腹泻(18/215)、上腹部不适(30/428)、癫痫(1/213)、高血压(1/215)等。

托吡酯(topiramate):为抗抑郁药，对其治疗肥胖症症的疗效分析显示，平均减重-6.51 kg(95%CI为-8.25～-4.77);托吡酯致不良反应主要是感觉异常(524/643)、中枢神经系统症状(376/643)、上呼吸道症状(199/508)、疲劳(204/643)、上腹部症状(123/610)、腹泻(55/297)、味觉异常(100/545)、便秘(31/211)、头痛(20/178)、口干(37/346)、眩晕(5/135)等。

抗肥胖症药的新进展是有3个复方制剂的研究、待批:复方芬特明由芬特明和托吡酯组成;复方安非他酮由安非他酮360 mg和纳曲酮32 mg组成;复方唑尼沙胺由唑尼沙胺和安非他酮组成。

总之，肥胖症减重治疗必须坚持非药物疗法(饮食疗法、运动疗法)与药物疗法并重;切不可跟随小广告和小道消息;更不可轻信所谓偏方、秘方;应强调的是体重不能减得过低(＜18.5 kg·m-2)，否则死亡率也会增高;减重应在医师指导下进行，即使是服用非处方抗肥胖症药，也应定期咨询医师。

［1］ Horner WD.A Study of Dinitrophenol and Its Relation to Cataract Formation［J］.Trans Am Ophthalmol Soc，1941，39:405.

［2］ Connolly HM，Crary JL，McGoon MD，et al.Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine［J］.N Engl J Med，1997，337(9):581.

［3］ Yanovski SZ，Yanovski JA.Obesity［J］.N Engl J Med，2002，346(8):591.

［4］ Davidson MH，Hauptman J，DiGirolamo M，et al.Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat:a randomized controlled trial［J］.JAMA，1999，281(3):235.