藜芦胺降压作用的实验研究

王 清 李 伟 杨 铭 陈颖丽 张殿文 李明爱

(吉林省中医药科学院中药药理所，吉林 长春 130012)

藜芦主要化学成分为藜芦生物碱，藜芦生物碱对多种麻醉动物均有明显而持久的降压作用，且无快速耐受现象，对肾性高血压犬和高血压家兔亦有显著的降压作用。其降压机制主要是作用于颈动脉窦及心肺感受区，经窦神经及迷走传入纤维反射性地抑制血管运动中枢，引起血压下降;离体兔耳及猫后肢灌流实验表明其无直接扩张血管作用〔1〕。藜芦共有8个品种，本研究所用藜芦为百合科(liliaceae)植物黑藜芦(veratrum nigrum L.)的干燥根及根茎，此为正品。本研究前期报道黑藜芦生物碱对正常猫、自发性高血压大鼠(SHR)和肾性高血压大鼠均有明显的降压和减慢心率作用，其降压作用与剂量呈正相关，并具有降压明显、作用温和及持续时间长等优点。在降压的同时，未见明显的副作用，反复给药无快速耐受性〔2〕。本文就近期从黑藜芦总生物碱中提取分离出的藜芦胺单体降压作用进行系统的分析。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 Wistar大鼠，体重180～190 g，雄性，购自吉林省药品检验所，合格证号:10-5113;SHR大鼠，体重150～250 g，雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号:京2002-2003。猫，体重2.5～3.6 kg，雌雄各半，市售。

1.1.2 药物 藜芦胺，由本院植化室提供，批号:030904。实验前用吐温-80配成适宜浓度的混悬液，置4℃冰箱保存备用。阳性对照药司乐平，哈药集团三精制药有限公司生产，批号:0301183。吐温-80，上海三浦化工有限公司生产，批号:20030419。乌拉坦，中国医药集团上海化学试剂公司生产，批号:20021104;盐酸氯胺酮注射液，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号:KH20011;地西泮(安定)注射液，上海旭东海普药业有限公司生产，批号:031101;丙二醇，北京化工厂生产，批号:20030323。

1.1.3 仪器 BL-420生物机能实验系统，成都泰盟科技有限公司;RBP-1型大鼠血压计，中日友好临床医学研究所。

1.2 方法

1.2.1 对正常猫血压的监测 采用颈动脉直接测压法〔3〕，取健康猫30只，随机等分5组，每组6只。将动物以20%乌拉坦1 g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定手术，暴露左颈总动脉，左颈总动脉插管并连接于PT14M2型压力传感器上。借助于JH-2型肌张力换能传感器连于猫胸廓呼吸明显处记录呼吸;四肢连接心电导线，以上信号通过BL-420生物机能实验系统同步记录。术毕稳定30 min后，测给药前血压正常值，然后十二指肠一次给予藜芦胺 1.0、0.5、0.25 mg/kg，阳性对照组予司乐平0.156 mg/kg，空白对照组给予丙二醇溶液，体积均为5 ml/kg。记录给药前及给药后15～150 min的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均压(MP)、心率(HR)和呼吸的变化。

1.2.2 SHR血压监测 采用尾动脉间接测压法〔3〕，取SHR 50只，于实验前1 w每日定时测量尾动脉SBP 1次，取其平均值作为药前值。按SBP水平、体重随机分为五组，每组10只，第一组为高血压模型组，给予蒸馏水;第二组为阳性对照药组，给予司乐平0.36 mg/kg;第三、四、五组分别给予藜芦胺2.24、1.12、0.56 mg/kg，灌胃给药，体积均为20 ml/kg。分别于药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 h 以 RBP-1 型大鼠血压计各测量血压1 次。

1.2.3 对结扎肾动脉所致肾性高血压大鼠血压的影响 采用尾动脉间接测压法〔3〕，取Wistar大鼠，将每只大鼠置于RBP-1型大鼠血压仪中，测其清醒时正常尾动脉SBP，连续测3次，取其平均值作为正常值。制备肾性高血压大鼠〔3〕，以安定5 mg/kg和氯胺酮50 mg/kg混合剂腹腔注射麻醉。将动物侧卧位固定，剪去腹部手术部位皮毛，皮肤消毒后，于侧腹部正中切开皮肤及肌层，暴露左肾，于肾门处小心分离肾动脉，用内径0.2 mm的银夹夹闭肾动脉，右肾不触及。术后4 w测SBP 1次，以SBP升高4 kPa以上者作为肾血管性高血压大鼠模型。取合格高血压大鼠45只，随机等分五组，模型对照组给予蒸馏水;阳性药对照组给予司乐平0.36 mg/kg;藜芦胺2.24、1.12、0.56 mg/kg组，灌胃给药，1次/d，连续 8 d，给药体积均为20 ml/kg。给药后第 1、2、4、6、8 天测 SBP 和 HR。

1.3 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验及χ2检验。

2 结果

2.1 对正常猫血压的影响 藜芦胺对正常猫的SBP、MP、DBP均有明显的降低作用，于药后30 min起效，并可持续作用150 min以上。对心率亦有一定的降低作用，但无明显统计学意义;同时可明显减慢呼吸频率，但对呼吸幅度无明显影响，其降压作用强度随给药剂量的增加而增强。藜芦胺大、中剂量组的降压作用强度和持续时间与司乐平作用相近或略强，后者在降压的同时略有加快心率的作用。见表1～表3。

2.2 对SHR血压的影响 藜芦胺大、中剂量组对SHR动脉SBP于给药后1.5 h有明显的降压作用。同时可明显减慢心率;司乐平于药后0.5～6 h均有明显的降压作用，对心率有一定的加快作用，其降压作用及持续时间均强于藜芦胺，差异有统计学意义。见表4。

2.3 对肾性高血压大鼠血压的影响 藜芦胺于每日给药后1～8 d内，对肾性高血压大鼠均有明显降低SBP和减慢HR的作用，其降压作用随给药剂量的增加而增强;而阳性对照药司乐平在降低血压的同时，尚可明显加快HR，且后者的降压作用强于藜芦胺。见表5。

表1 藜芦胺对正常猫SBP的影响(x ±s，n=6，k Pa)

表2 藜芦胺对正常猫DBP的影响(x ±s，n=6，kPa)

表4 藜芦胺对自发性高血压大鼠SBP的影响(x ±s，n=10，k Pa)

表5 藜芦胺对肾性高血压大鼠SBP的影响(x ± s，n=9，kPa)

3 讨论

高血压是中、老年人多发病、常见病，同时也是心、脑血管疾病的主要诱发因素之一。现已位于各种疾病引起死亡的第3位，已被医学界称为人类的第一杀手。据2004年我国卫生组织初步调查统计，我国高血压患者已超过1.35亿，且每年呈上升趋势。因此，降压药物的筛选和开发研究具有重要现实意义。

实验结果表明，藜芦胺对正常猫、SHR和肾性高血压大鼠均有明显的降压作用，并可减慢心率，特别是对高血压模型动物作用良好，对于指导临床应用具有实际价值，且具有降压作用缓和与持久的特点。阳性对照药司乐平虽降压作用强而持久，但同时存在着一过性低血压及加快心率的不足。研究证明，黑藜芦生物碱对正常猫、SHR和肾性高血压大鼠亦有明显的降压和减慢心率作用〔2〕。由此可见，藜芦胺具有与藜芦生物碱相似或相近的药理活性，提示其可能是藜芦生物碱降压作用的主要有效成分之一。因此，通过进一步系统的实验研究，将藜芦胺开发研制成新型降压药物具有良好的前景。

1 王本祥.新编中药学辞典〔M〕.天津:天津科学技术出版社，1996:1363-4.

2 李 伟，杨 铭，王 清，等.藜芦碱降压作用的实验研究〔J〕.中华现代中医学杂志，2006;2(4):292-6.

3 徐叔云，卞如濂.药理实验方法学〔M〕.第2版.北京:人民卫生出版社，1991:804-17.