散发性甲状腺髓样癌外科治疗策略选择与长期随访

马世红， 刘勤江， 张有成， 杨 荣

甲状腺髓样癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞 (C细胞)，约占全部甲状腺癌的5% ～10%［1］，其恶性程度介于分化性甲状腺癌与甲状腺未分化癌之间，预后相对较差［2］。根据患者有无家族史和RET基因突变，MTC分为约占75%的散发性甲状腺髓样癌(sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC)和约占25%的遗传性甲状腺髓样癌(hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC)［3］。关于甲状腺髓样癌的手术切除和颈淋巴结清扫术的范围一直存在争议，我们回顾性分析1992年1月至2009年12月收治的70例SMTC患者术后的并发症发生率、复发率、生化治愈率和生存时间，进一步探讨不同手术方式对SMTC患者的临床结果和预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集1990年1月至2009年12月在兰州大学第二医院和甘肃省肿瘤医院收治并接受手术治疗的70例SMTC患者的临床资料，其中男25 例，女35例，男∶女 =1.0∶1.4;年龄19～72 岁，中位年龄49.2岁。患者临床表现为甲状腺结节65例，18例表现为同时可触及的甲状腺结节和颈部淋巴结肿大。肿瘤直径2.0～20.0 cm，中位直径8.0 cm。伴吞咽、呼吸困难及声音嘶哑12例，伴面部潮红、骨痛和腹泻等症状7例。1例合并有甲状腺微小乳头状癌，2例合并有甲状腺滤泡状癌。所有病例均在术前测定血清基础降钙素及激发后降钙素水平，并对颈部及甲状腺B超检查之可疑甲状腺结节和肿大颈淋巴结行细针穿刺细胞学活检。

1.2 手术方式及分组 根据手术方式不同将70例SMTC患者分为3组，手术方式均是在充分告知患者病情后在完全理解的基础上由其本人及家属选择。A组12例，行甲状腺全切术+中央区颈淋巴结清扫术(T4N0M03例，T4N1bM0双侧2例，T2N0M07例);B组40例，行保留对侧喉返神经入喉处甲状腺组织的甲状腺次全切术+单侧改良颈淋巴结清扫术(T3N0M05例，T2N1bM028例，T3N1bM07例);C组18例，行保留对侧喉返神经入喉处甲状腺组织的甲状腺次全切术+双侧改良颈淋巴结清扫术(T3N1bM013例，T3N0M01例，T2N1bM04例)。所有病例均由术中快速冰冻病理检查和术后病理确定诊断。术后3个月再接受颈部B超检查、血清基础降钙素及激发后降钙素测定，颈部B超检查未发现阳性结果且激发后血清降钙素测定阴性者判定为生化治愈，反之为未治愈。

1.3 统计学分析 所有患者术后均获随访，追踪观察12～169个月，平均随访90.5个月。计数资料用±s，组间比较用方差分析，术后并发症发生率、复发率和生化治愈率的组间比较采取χ2检验，采用SPSS 16.0软件包进行统计分析，生存率统计采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用log rank test，多因素分析采用Cox回归模型。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者生存率 全组70例甲状腺髓样癌患者5年和10年累计生存率分别为75%、50%，A、B、C组患者中位生存期分别是77.8、106.1和 111.0个月，组间差别无统计学意义(图1)。随访中发生肝转移1例，肺转移2例。

图1 70例甲状腺髓样癌累计生存分析(Kaplan-Meier分析)

2.2 癌症复发率和生化治愈率 全组70例甲状腺髓样癌患者中有18例复发，总体复发率是25.7%(18/70)，均接受了二次手术治疗。3组患者的肿瘤复发率分别是 75.0%(9/12)，2.5%(1/40)和44.4%(8/18)，χ2=31.1，P ＜ 0.001;生化治愈率分别为 25.0%、97.5% 和 55.6%(χ2=31.1，P ＜0.001)。3组患者的肿瘤复发率和生化治愈率组间差别具有统计学意义(表1)。

表1 3组甲状腺髓样癌患者术后生化治愈率与复发率的比较

2.3 术后并发症发生率 术后发生永久性甲状旁腺功能低下4例(其中3例为首次手术后即出现持续性低钙血症)，一过性或短暂性甲状旁腺功能低下7例(表现为术后0.5 h～3个月间歇性出现低钙血症，静脉或口服补充钙剂后缓解)。3组患者甲状旁腺功能低下发生率分别是75.0%(9/12)、0和11.1%(2/18)，χ2=40.88，P ＜0.001，组间差别有统计学意义。喉返神经损伤8例(其中5例因瘤体侵犯喉返神经术前已出现声带麻痹，术中探查发现喉返神经瘤化而行患侧喉返神经切除术)，3组患者喉返神经损伤率分别是58.3%(7/12)，0和5.6%(1/18)，χ2=32.91，P ＜0.001，组间差别有统计学意义(表2)。

表2 3组甲状腺髓样癌患者手术并发症的比较

3 讨论

甲状腺髓样癌作为一种特殊的神经内分泌肿瘤，与分化性甲状腺癌相比较，具有早期侵犯区域淋巴结，在病程中易向肺、骨和肝等远处转移的倾向。同时由于甲状腺滤泡旁细胞 (C细胞)不表达促甲状腺激素受体(TSHR)且不摄碘，对TSH抑制疗法和131I核素内照射治疗无效，因此根治性手术切除成为MTC患者的唯一选择［3-6］。MTC的预后介于分化型甲状腺癌和未分化甲状腺癌之间，各文献报道的生存率差异较大，10年无病生存率在75% ～90%之间［7-11］。本组70例SMTC的5年和10年累计生存率分别为75%、50%，远低于文献报道，可能与本组大部分病例为中晚期(cT2-3)有关。

长期以来，SMTC的甲状腺切除范围和颈淋巴结清扫术的术式选择存在争议。部分外科医生建议对于可触及的单侧HMTC和 SMTC常规施行双侧颈淋巴结清扫术［12-13］。关于MTC行颈淋巴结清扫术重要性和不同预后因素方面的研究报道甚多［14］，但争论也不断。初始有学者认为为避免喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能低下，应尽可能行单纯甲状腺切除术而不行系统性颈淋巴结清扫术，后发现MTC的多中心性和多灶性且早期即可出现颈淋巴结转移的特点，遂提倡以甲状腺全切术+中央区颈淋巴结清扫术作为MTC外科治疗的最基本措施。2009年美国甲状腺学会关于MTC的诊疗指南［15］建议:对于那些临床高度怀疑但无原发肿瘤颈部局部侵袭、颈部触诊和超声波检查无明确颈部淋巴结转移证据、无明确远处转移证据的患者应该施行甲状腺全切术+中央区颈淋巴结清扫术。中央区颈淋巴结清扫术应该包括上至舌骨水平，下达无名静脉，两侧达颈内静脉区域内的包含淋巴结组织在内的所有纤维脂肪组织。对于肉眼可见的中央区颈淋巴结转移侵及前上纵隔者，应施行前上纵隔淋巴结清扫术(Ⅶ区)。

本组结果显示，甲状腺全切术+中央区颈淋巴结清扫术更易于发生喉返神经损伤和甲状旁腺功能低下，同时显示较高的术后复发率和再次手术率，但复发后的再次手术有助于患者的局部控制，并不影响患者的生存率和生存时间。甲状腺次全切术+单侧/双侧改良颈淋巴结清扫术具有较低的术后复发率和再次手术率，体现改良颈淋巴结清扫术在SMTC局部控制治疗中的重要意义和地位，同时术后喉返神经损伤和甲状旁腺功能低下发生率也明显低于甲状腺全切术+中央区颈淋巴结清扫术组，但对于延长患者生存时间无明显差异。这一结果表明SMTC手术治疗的局限性，提示本病可能存在不同于分化型甲状腺癌的隐匿性远处转移。

本研究发现SMTC患者在中央区颈淋巴结转移的同时早期出现前上纵隔淋巴结转移(Ⅶ区)，强调首次根治性手术切除术时Ⅶ区颈淋巴结清扫术对于SMTC局部控制治疗甚为重要。虽然再次手术有利于患者的局部控制，但其术后并发症发生率明显增高，增加了肿瘤远处转移几率。术后密切随访，定期复查血清降钙素水平和PET-CT扫描检查对于早期发现局部复发有较高临床价值。

综上所述，SMTC手术治疗的术式选择应充分考虑患者病理分期和全身状况，根据详细的体格检查和影像学检查(首选甲状腺和颈部淋巴结的彩超检查及颈部CT增强扫描检查)，依据瘤体直径大小和是否出现临床颈淋巴结转移(cN1)，尽量选择单侧/双侧改良颈淋巴结清扫术，必要时施行前上纵隔淋巴结清扫术(Ⅶ区)，以确保根治性手术切除。同时对于单侧或局灶性SMTC，建议施行甲状腺次全切术(患侧腺叶切除术+峡叶切除术+对侧腺叶大部切除术，保留对侧喉返神经入喉处甲状腺组织);对双侧SMTC病例，建议在术中充分暴露和保护甲状旁腺和喉返神经的前提下施行甲状腺全切术，尽可能降低术后并发症发生率，减少手术创伤。所有SMTC病例术后均应密切随访并复查基础降钙素水平和激发后降钙素水平，早期发现局部复发灶，提高生化治愈率和患者生活质量，延长患者无病存活期。

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