替米沙坦预防高血压并阵发性房颤患者房颤复发的效果及机制

(上海市浦东新区周浦医院，上海201318)

心房颤动(房颤)是一种有较高患病率和致残率的心律失常，具有易复发且持续后不易转复的特点。临床研究发现［1］，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可减少房颤发生和复发。替米沙坦是一种新型降压药物，属特异性血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型拮抗剂，有关其治疗房颤的效果国内外报道较少。2008年4月～2010年8月，我们观察了替米沙坦对高血压伴阵发性房颤患者房颤复发的预防作用，并进一步探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期于我院就诊的高血压病伴阵发性房颤患者186例，男114例，女72例;年龄60～79(69.1±3.4)岁。伴心功能不全78例，左室肥厚9例，冠心病46例。入组标准:①阵发性房颤半年内发作至少2次，经12导联心电图或24 h动态心电图证实诊断;②心功能分级(NYHA)≤2级，左室射血分数(LVEF)＞40%;③左心房内径(LAD)＜50 mm。排除标准:①窦性心动过缓(心率＜60次/min)、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、预激综合征及长Q-T综合征;②先天性心脏病、瓣膜性狭窄或关闭不全、心肌炎、心肌病所致房颤;③甲状腺功能异常，肝、肾功能不全，严重呼吸系统疾病。将186例患者随机分为观察组91例与对照组95例，其一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均口服胺碘酮，服用方法为第1周600mg/d(200mg/次，3次/d)、第2周400mg/d(200mg/次，2次/d)、第3周200mg/d(200mg/次，1次/d)，其后以100mg/d(顿服)维持至6个月。在此基础上，观察组同时口服替米沙坦20～80mg/d，疗程同上。两组血压控制不理想者均联用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂与利尿剂，但对照组停用和避免使用ACEI和ARB。

1.3 相关指标观察 ①血压:由专人于治疗前、治疗后3、6个月末分别测量。②房颤复发情况:包括复发例数与次数(复发后持续且药物不能转复计算1次发作)、首次复发时间。③左室舒张末内径(LVEDD)、LAD:采用心脏超声仪器分别于治疗前、治疗后3、6个月末各测量1次。

1.4 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件。计量数据用±s表示，除试验期内房颤首次复发时间组间比较采用t检验外，其他计量资料采用U检验;计数资料采用χ2检验。P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组不同时间点血压均无明显变化，组间比较均无显著差异，见表1;房颤复发情况见表2;LVEDD、LAD变化见表3。

表1 两组不同时间点血压比较(mmHg，±s)

表1 两组不同时间点血压比较(mmHg，±s)

个月末观察组91 136.58±6.13 132.76±4.82 130.65±3.61对照组95 135.79±6.42 132.47±5.34 131.23±4.25组别 n 治疗前 治疗后3个月末 治疗后6

表2 两组房颤复发情况比较(±s)

表2 两组房颤复发情况比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 复发例数(例)发作次数(次)3个月内 6个月末 治疗前 治疗后6个月末 首次复发时间(d)观察组 91 15(16.48%) 26(28.57%)* 2.58±0.580.35±0.08* 94.59±30.51*对照组 95 24(25.26%) 42(44.21%)2.59±0.560.56±0.12 84.54±28.73

表3 两组治疗前后LVEDD、LAD比较(mm，±s)

表3 两组治疗前后LVEDD、LAD比较(mm，±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

91 LVEDD 50.54±3.94 50.21±3.89 48.39±2.65*LAD 35.66±2.46 35.63±2.38 34.47±2.18*对照组 95 LVEDD 49.89±4.61 49.86±4.64 49.42±4.17个月末观察组组别 n 治疗前 治疗后3个月末 治疗后6 LAD 35.30±2.48 35.24±2.42 35.19±2.40

3 讨论

房颤发生与心房解剖结构障碍、房内局灶性异位兴奋、房内多个子波折返、各向异性传导及心房大小有关。肾素—血管紧张素系统(RAS)失衡是高血压形成的重要因素之一，高血压时常常出现RAS激活现象，尤其是高血压合并舒张期或收缩期功能不全时心室、心房压力发生变化，心房组织中血管紧张素转换酶表达显著增加，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体密度显著上调，通过血管紧张素受体Ⅰ型(AT1)受体的介导增强心肌细胞内钙超负荷，而心肌细胞内钙超负荷是导致房颤引起心房肌电重构的重要机制;AngⅡ还可作用于AT1受体，促进心房肌肥厚、细胞外基质蛋白积聚及心房纤维化，改变心房有效不应期和正常传导功能，即导致心房重构，而心房电重构与结构重构是房颤发生与持续的主要原因。目前抗心律失常药物仍是节律控制的首选方法［2］，但其缺点为维持窦性心律的几率较低、毒副作用大。在常用抗心律失常药物中，胺碘酮是离子多通道阻滞剂，具有Ⅰ～Ⅳ类所有抗心律失常药物的药理作用，对房颤转复、房颤复发和维持窦律的总体疗效较其他药物好，且负性肌力作用和促心律失常作用小［3］。据报道，胺碘酮的窦性心律维持率为60%～75%;但AFFIRM研究发现，房颤患者服用胺碘酮1 a和5 a后分别有12.3%与＞30%的患者因药物毒副作用而停药［4］。心力衰竭动物模型实验表明，阻滞RAS可通过抑制心脏电重构和结构重构而预防房颤复发［5，6］。Healey 等［1］对11 项临床试验的约56 000例不同心脏疾病患者的荟萃分析显示，ACEI和ARB可减少房颤发生和复发。Madrid等［7］对154例持续性房颤患者分别给予胺碘酮或胺碘酮+伊贝沙坦(在药物或电击复律后持续治疗12个月)，结果发现后者房颤复发率显著低于前者。

本研究显示，两组房颤复发例数、次数在3个月内无显著差异，但观察组6个月末房颤复发例数与次数均显著低于对照组，房颤首次发作时间明显长于对照组;两组LVEDD和LAD在3个月内无明显变化，但观察组6个月末两指标均显著小于对照组。提示替米沙坦用药后3～4个月开始出现明显的平行抑制心室重构及心房重构作用［8］，且随时间延长作用更为显著;替米沙坦能够延迟房颤复发，延长维持窦性心律的时间。替米沙坦预防房颤复发的可能机制:通过选择性阻滞AT1受体降低心房肌钙超负荷，减少房颤高频电激动后心肌有效不应期持续缩短，减轻或避免心房肌电重构;抑制RAS系统，阻滞AT1受体介导的胶原增殖与心肌纤维化;激活AT2受体发挥舒张血管、抗纤维化、抗增殖、调节凋亡等心脏保护作用;消退或逆转左室肥厚，改善心脏舒张功能，提高顺应性，由此减轻心房因压力升高导致的重构;抑制交感神经活性。

总之，替米沙坦可预防高血压并阵发性房颤患者房颤复发，机制主要是抑制心房重构［9］。

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