糖尿病临床综合管理指南(中)

美国临床内分泌医师学会

Q7.治疗高血糖时有哪些特殊的考虑?

Q7.1.T1DM的高血糖治疗

● R28.胰岛素类似物推荐用于大多数T1DM患者。相关的治疗方案包括：（a）每日多次胰岛素注射（MDI），指每日1针或2针基础胰岛素（控制三餐之间和夜间血糖波动）以及餐前胰岛素注射（控制餐后血糖）；（b）持续皮下胰岛素输注（CSII），是一种比较符合人体生理性的胰岛素治疗方式，在尽可能改善血糖水平的同时，降低低血糖风险；（c）其他患者（特别是有低血糖问题的患者），选择使用胰岛素类似物。

Q7.2.CSII (胰岛素泵治疗)

● R29.对于积极的、受过DM教育的T1DM患者，和某些使用MDI后血糖控制仍较差的T2DM患者，建议使用CSII。对于接受CSII治疗的患者，继续教育和定期的重新评估很重要，除此之外，具有CSII处方权的医师确保患者的安全也很重要。

Q7.3.儿童和青少年的高血糖治疗

● R30.对于儿童和青少年糖尿病患者，药物治疗方面并没有和成人治疗有本质的不同。对于T1DM儿童和青少年患者，胰岛素治疗方案应选择MDI或CSII，但学校环境下的胰岛素注射，可能会成为一个问题。青春期时可能需要增加胰岛素/碳水化合物的比例。对于T2DM儿童和青少年患者，应首先调整生活方式；如果仅通过生活方式的调整没有达到血糖目标值，应考虑增加二甲双胍和/或胰岛素。

Q7.4.妊娠期高血糖的治疗

● R31.曾被确诊有DM（T1DM、T2DM或曾有过GDM）的所有女性，在孕前、孕中和分娩后，应提供孕前保健，以确保足够的营养和血糖控制。常规或速效胰岛素类似物，是孕妇餐后高血糖的首选治疗药物。CSII治疗使用的速效胰岛素可以用作每日所需的基础胰岛素，当然，也可以使用长效胰岛素（如，NPH）。对于某些妊娠女性，虽然胰岛素是首选的治疗方法，但是二甲双胍和优降糖已被证明是有效的替代品，并且还没有明显的副作用。

Q7.5. 院内高血糖的治疗

● R32.胰岛素可迅速降低血糖水平，基于此，胰岛素是院内高血糖的首选治疗药物。皮下胰岛素注射可以用作“基础”、“餐前”或“校正”。胰岛素剂量应和肠内或肠外营养的量匹配。口服降糖药物在医院的急性医疗环境中作用有限，医务工作者在处理紧急情况时应停止他们对胰岛素的青睐，因为会影响到血糖水平和/或增加药物相关的不良事件的风险。静脉注射常规胰岛素是可以接受的，但胰岛素类似物以皮下注射为首选。静脉胰岛素注射仅对于危重患者是首选。

Q8.如何进行血糖检测？

● R33.对于所有的糖尿病患者，A1C应每年至少测量2次；对于没有达标的糖尿病患者，应每年至少4次。

● R34.对于使用胰岛素（每天至少两次）的所有患者，应进行SMBG（最好在胰岛素注射之前进行）。对于经常低血糖、A1C没有达标的患者，可能需要在餐后或午夜进行更频繁的SMBG。对于不需要胰岛素治疗的患者，也可能从SMBG中获益，因为SMBG的结果，可以提供生活方式调整和药物治疗的效果反馈；SMBG的频率需个性化。尽管CGM仍在其发展初期，但是可以使许多患者的A1C水平获得改善，低血糖事件减少。

Q9.应如何预防、确定和管理DM患者的低血糖?

● R35.低血糖时需要通过迅速摄入葡萄糖来缓解。如果此时患者无法吞咽，可由经过培训的家庭成员或医务人员给予胰高血糖素。对于没有反应的患者，应静脉注入葡萄糖。如果是磺脲类或大剂量胰岛素导致的低血糖事件，患者可能需要住院观察，因为可能发生长时间的低血糖。如果患者发生无意识的低血糖事件，自主神经调节受损，那么应在近几个星期内避免发生低血糖，以降低风险或预防严重低血糖复发。有低血糖症的T2DM患者，如果治疗使用了α-糖苷酶抑制剂联合胰岛素或胰岛素类似物，那么低血糖时必须给予口服葡萄糖，因为α-糖苷酶抑制剂在肠道抑制复杂碳水化合物和糖类的分解和吸收。

Q10.应如何预防、诊断和治疗DM患者的微血管和神经病变?

微血管和神经病变，和血糖水平的关系最为密切；改善血糖水平可以降低这些并发症进展的风险。

Q1 0.1.糖尿病肾病

● R36.T1DM患者确诊5年后以及T2DM患者确诊之日起，应每年检测血清肌酐，以估计肾小球滤过率（GFR），还应检测尿白蛋白排泄率，以明确和监测糖尿病肾病的进展。应提醒糖尿病肾病患者，不断优化血糖、血压和血脂水平、以及戒烟是很有必要的。如果使用ACEI或ARB治疗，需密切监测肾功能和血钾水平。

Q1 0.2.糖尿病性视网膜病变

● R37.对于T2DM患者，自诊断之日起，应每年由有经验的眼科医生或验光师进行眼科散瞳检查。对于T1DM患者，应自确诊之日5年内进行。对于妊娠的DM患者，妊娠期间和产后1年，应经常/频繁进行眼科检查。对于合并有视网膜病变的患者，没有应至少检查2次，患者也应接受血管内皮生长因子（VEGF）的治疗。应优化血糖、血压和血脂水平，以减缓视网膜病变的进展。

Q1 0.3.糖尿病神经病变

● R38.糖尿病痛性神经病变的临床诊断，必须和其他类型的疼痛鉴别。一些干预措施（减少氧化应激，改善血糖、血脂、血压水平），可能对糖尿病神经病变有益。运动和平衡训练也可能是有益的。三环类抗抑郁药、抗惊厥药以及SNRI （NE、5-HT再摄取抑制剂）是有用的治疗药物。大纤维神经病变的治疗包括：步态矫正和平衡训练，疼痛管理，防止畸形的脚部矫形治疗，肌腱延长术（跟腱在跟骨上的止点前移，缩短跟腱，使马蹄足畸形消失）、及/或手术重建。小纤维神经病变的管理包括：合适的袜子和鞋子（如有必要）、经常检查双足，防止脚部过热造成的足部损伤；但是对于疼痛的管理，上面提到的药物必须使用。

Q11.如何预防、诊断和治疗DM患者的大血管病变?

Q11.1.抗血小板治疗

● R39.推荐使用低剂量的阿司匹林（75～162mg/day）用于心血管疾病的二级预防。只有那些高风险人群（10 年风险>10%），才会考虑把阿司匹林用于CVD的一级预防。

Q11.2.高血压

● R40.高血压治疗首先是生活方式改变，建议低盐饮食（如，DASH饮食），进行体育运动，或者还可咨询注册营养师和/或CDE（如需要）。其次是选择药物治疗（在仅采用生活方式改变后血压仍未达标的情况下）。选择起始降压药物，需考虑药物的降压效果，以及防止或延缓肾病和视网膜病变进展的能力；ACEI或ARB被认为是DM患者的首选。为血压达标可选择药物联合治疗，包括钙离子拮抗剂、利尿剂、联合α/β-肾上腺素受体阻滞剂、以及新一代的β-肾上腺素受体阻滞剂。

Q11.3.血脂异常

● R41.所有DM患者应检查血脂。治疗应首选生活方式干预，可以咨询注册营养师和/或CDE（如需要）。如果仅通过生活方式干预，血脂仍没有达标，选择药物治疗。LDL-C是治疗的主要目标。在没有治疗禁忌的情况下，首选他汀类药物。如果血脂仍没有达到目标值，应考虑他汀类联合胆汁酸螯合剂、烟酸和/或胆固醇吸收抑制剂来治疗。这些药物可用来替代他汀类药物（如果对他汀类不耐受）。对于LDL-C水平正常、但TG>200mg/dL或HDL-C<35mg/dL的患者，可考虑使用纤维酸制剂或烟酸治疗，使非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)达到目标值（<100mg/dL，风险最高；<130mg/dL，高风险）。合并有CVD的患者的Apo-B的目标值<80mg/dL；未合并有CVD的患者的Apo-B的目标值<90mg/dL。

Q11.4.无症状冠心病

● R42.冠状动脉钙化程度的测量或冠状动脉成像检查，可用于评估患者是否有必要进行对血糖、血脂和/或血压的强化控制。不推荐对T2DM患者进行无症状冠心病的筛查，因为并不能确定可以改善心血管结局。

Q12.其他常见的糖尿病合并症应如何解决?

Q1 2.1.睡眠相关问题

● R43.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）很常见，因此，建议T2DM成人患者进行OSAS筛查，尤其是年龄超过50岁的男性。对于OSAS患者，可考虑连续气道正压通气(CPAP)治疗。OSAS可以通过既往史或家庭成员的观察来诊断，但转诊给睡眠专家，应考虑患者疑似有OSAS或RLS (不宁腿综合征)。

Q12.2.抑郁症

● R44.建议DM成人患者进行常规忧郁症筛查。DM患者的抑郁症未被治疗，会导致严重的临床结局。

Q13.糖尿病是如何诊断和分类的？

Q13.1.糖尿病的诊断

DM指一组表现为高血糖的代谢异常状态。DM的诊断标准，前面已涉及，具体见表1。

国际专家委员会建议A1C>6.5%也可作为DM的诊断标准。但是，使用A1C诊断DM，和FPG或OGTT 2h PG诊断DM做了比较分析后，对此（使用A1C来诊断DM）提出了质疑。此外，已知A1C受到非血糖因素的影响（如，红细胞的成熟程度和存活时间，肾功能损害），因此，对于某些种族群体（非裔和拉丁裔美国人）的患者，它并不是很适用。在不存在明确高血糖的情况下，应择日进行重复测试，以确诊糖尿病，因为血糖水平的波动性可能导致很多人的误诊。考虑到这些限制因素，不推荐使用A1C作为诊断糖尿病的主要方法。A1C可作为筛查手段，但糖尿病的诊断最好是采用直接检查血糖值的方法。当A1C用于诊断糖尿病，建议随后检查血糖水平（如有可能），因为是血糖，而不是A1C，适合居家检测。

Q13.2.糖尿病的分类

DM可分为T1DM、T2DM、GDM以及其他不常见类型（如，罕见的胰岛素抵抗和线粒体综合征）。T1DM发病率不到DM的10%，发病年龄通常较早，胰岛素绝对缺乏，通常由免疫介导的胰岛β细胞破坏所引起。在少数T1DM患者，自身免疫的证据缺乏，胰岛β细胞破坏的病因还不清楚。严重的胰岛素缺乏使T1DM患者易发生糖尿病酮症酸中毒。当然，糖尿病酮症酸中毒也可发生在T2DM患者。T2DM的发病率占DM的90%以上，而且，许多没有症状的DM患者多年后才被确诊。因此，高达25%的T2DM患者，被确诊时，已合并有一个或多个微血管并发症。胰岛素抵抗、相对胰岛素分泌不足和胰高血糖素过剩，是T2DM的病理生理机制。

Q14.怎样才能预防DM?

糖尿病前期患者的DM和CVD进展的风险增加。糖尿病前期可通过糖耐量减低（75g OGTT 2h PG 在140～199mg/dL）、空腹血糖受损（FPG在100～125mg/dL）或A1C值在5.7%～6.4%来确定。NCEP-ATPШ确认的代谢综合征标准可被视为等同于糖尿病前期。多囊卵巢综合征也是糖尿病前期的一个状况。需筛查的风险因素见表2。

T2DM的预防，取决于生活方式的干预，包括：减少热量摄入和常规日常锻炼（30分钟有氧运动），目标是减去7%以上的体重。生活方式干预仅适用于低风险人群，并降低DM发病率达58%。奥利司他可能会有所帮助（120mg，每日3次）。

对于经过3～6个月的生活方式干预后没有达到目标的患者，药物干预可能是适当的。虽然，没有任何药物被FDA批准用于管理糖尿病前期和/或预防T2DM。但是，二甲双胍和阿卡波糖可能对某些患者适用。二甲双胍是治疗糖尿病的药物，并未被批准用于肥胖。然而，DPP试验结果证实，它降低了糖耐量减低者进展为DM的风险。有3项研究结果显示奥利司他也有类似的作用。奥利司他也可使A1C水平下降；奥利司他还使平均体重下降了5%。

肥胖

对于糖尿病前期者和DM患者，生活方式干预是控制肥胖的基石，主要是减少热量摄入和适当的体力活动。那些美国FDA批准的降糖老药并没有经过系统性审查。有人对28项研究进行了系统性回顾，结果发现，在CVD低危群体，奥利司他组平均体重降低3.86kg；在DM患者，奥利司他组平均体重降低2.50kg；在CVD高危群体，奥利司他组平均体重降低2.04kg。奥利司他还能改善大多数CVD的危险因素。

减肥手术可显著降低DM风险和未来的死亡风险，符合经济成本效益。胃绕道术后1年可平均减重26%以上。一项荟萃分析结果显示，Rouxen-Y胃绕道手术平均减重76%，胃束带减肥手术平均减重48%。胃绕道手术组有78%DM消失，胃束带手术组只有50%，但是，手术并发症在胃绕道手术组更常见（9%Vs. 5%），远期再手术率在胃绕道手术组较低（16%Vs. 24%）。

多项研究已证实，减肥手术可以逆转已存在的DM，防止DM的进一步进展。DM的逆转率和减重的程度相关，因为后者可以提高胰岛素的敏感性。有研究（Swedish Obese Subjects）结果显示，减肥手术可以改善血糖水平。经过2年的随访，就DM的发病率而言，对照组为8%，手术组为1%；10年后，对照组的DM发病率为24%，而手术组仅为7%。DM的发病率和减重的多少有关。Roux-en-Y和其他胃绕道手术，除了有助于减肥以外，还可能利于血糖的改善。

Q15.糖尿病综合管理的作用是什么?

根据积累的经验和目前的临床证据，以专家的意见为中心的总体专家的意见是，所有DM患者都应该制定一个基于一致共识的糖尿病综合管理计划并能够实施它。

Q16.糖尿病教育和团队管理的组成元素是什么?

糖尿病管理必须由一个专业的团队来管理。不同学科的医务工作者协作，能够使患者进一步了解自己各方面的健康状态。这也确保了患者的需要能够得到照顾和解决。重要的是，要使用其他医务人员的技能和专长，以确保患者获得最好的照顾，及时了解自己的病情。通常，对于这位医务人员而言，问题可能是显而易见的，但却可能被另一位医务人员忽略。例如，一群人中意识到其中一位患者文盲或存在视力问题可能比较困难，但这些问题可能在“一对一”的DM管理模式中变得显而易见。

经认证的糖尿病教育者

一位经认证的糖尿病教育者（CDE），通常是护士或注册营养师，但也可能是另一种学科的医疗保健专家。CDE的教育工作可在院内和门诊开展。内容涉及DM管理的所有主题，从胰岛素管理到糖尿病足部护理。他们往往比医生有更多的时间给每一个患者，使他们能够专注于患者特殊的需要。通常患者报告说，他们从CDE那里获得的DM实用知识比医生那里获得的多。有一个CDE证书，表示已通过考试，并在这一领域有特殊的能力。

注册营养师

有一个健康的饮食习惯对于保持健康是必要的。然而，DM患者需要特殊的膳食计划，并作为其治疗的组成部分。注册营养师可以制定一个健康的饮食计划，还可以提供相关的糖尿病教育。他们可以详细的解释相关问题，如，用餐时间不定时，饮食不均衡，缺乏足够的钱买所需的食物，或其他生理和心理社会问题。这些问题不太可能去医院随访时得到详细的答案。

注册护士

注册护士可以在医生治疗前对患者进行一个粗略的评估，医生一般更集中在明确的问题上。给药管理的教育，是另一个重要的领域，可以专门委派一名护士。这样可以节省医生的时间。

护理 人员和医师助理

患者可以看到“mid-level”字样的胸卡佩带在医务人员胸前。这些医务人员可以制定治疗计划和确定治疗目标，而其他团队的成员对患者进行管理，这样就允许医师专注于解决特殊的医疗问题。此外，这些医务人员往往需要做一些治疗方面的决定，这样就使医师可以专注于解决其他的卫生保健问题。

初级保健医生

对于患者而言，有初级保健医生是重要的。因为，初级保健医生能够处理DM管理以外的一些问题，这是至关重要的。通常情况下，专家门诊需要等待更长的时间，使患者可能没有能够及时获得一个基础的治疗。一个DM健康管理团队，可能还需要纳入心血管病专家、肾病专家、眼科专家、心理学专家和足病诊疗专家。

Q17.DM患者的综合治疗目标是什么?

Q17.1.血糖和A1C治疗目标

Q17.1.1.非妊娠成人患者的血糖治疗目标

毫无疑问，高血糖增加DM的微血管和大血管并发症风险。同样，目前认为，降低血糖水平，可以降低微血管、也许在某些情况下还有大血管并发症的发生风险。至今仍没有确定的是，DM患者的血糖控制目标到底是多少。

健康成人餐前血糖水平不超过99mg/dL，餐后不超过120mg/dL。事实上，有一项研究结果显示，男性FPG水平高于87mg/dL时，T2DM风险逐步增加；另一项长期随访的研究结果显示，男性FPG水平高于94mg/dL时，T2DM风险逐步增加。同样，DCCT试验显示，健康成人的A1C水平保持在6.0%以下。流行病学证据显示，A1C水平在5%以下时， CVD和全因死亡发生率最低。

从逻辑上讲，DM患者的血糖目标值应和正常人的血糖值一样。不过，目前还不清楚这样治疗DM患者的益处，即，使用复杂的方案迫使血糖水平达到正常范围，以防止或延缓糖尿病并发症。关于这个问题，可以确定的是，首先是治疗的安全性，必须考虑到，严格的血糖控制会导致严重低血糖事件的增加。

目前还没有随机对照试验来确定适当的血糖目标。针对这种情况，专家组织依据现有的干预试验能够达到的A1C水平和各种流行病学分析结果，就这些DM患者的目标值，达成了共识声明或专家意见。因此，有人建议总体的A1C水平应≤6.5%，而其他人建议A1C水平应≤7%。在任何情况下，应该认识到，强化血糖控制的潜在风险可能超过其带来的益处，特别是对于严重低血糖发生频繁、低血糖时无意识、以及DM病程很长的患者，以及在明确合并动脉粥样硬化病变、老年以及疾病末期的情况下。

DM患者的A1C水平高于7%，增加微血管和大血管并发症的风险。因此，选择降低A1C水平的治疗策略，可以降低微血管并发症、在某些情况下还包括大血管并发症的风险。通过药物治疗，A1C的目标值是可以实现的。为了达到A1C目标值，餐前血糖水平（PPG）应低于110 mg/dL，这一数据是基于一些随机对照试验和前瞻性流行病学研究结果得到的。

Q17.1.2.非妊娠成人住院患者的血糖目标值

最近，研究人员讨论了ICU（重症监护病房）强化胰岛素治疗的血糖目标值。主要是因为realworld NICE-SUGAR试验最近公布的荟萃分析结果，它质疑了早期的2次Leuven试验证明的结果。Real-world试验的荟萃分析研究发现，在多个中心的ICU，更严格的强化胰岛素治疗和更频繁的严重低血糖相关。第1次Leuven试验的结果显示，使患者获益的血糖范围在80～110mg/dL（主要涉及的是胸外科术后不久的患者）。这项研究是在严格控制环境条件的ICU内进行的，并且还提供了患者营养支持的统一标准。第2次的Leuven研究表明，在内科ICU患者（存在病程长的严重疾病），强化胰岛素治疗获益的血糖范围在80～110 mg/dL。AACE/ADA发表共识声明说，住院患者的血糖控制应相对宽松，血糖范围可以在140～180mg/dL，尤其是在没有共识经验的情况下，因为不能忽略更严格的血糖目标和更频繁的低血糖事件的关系。如果存在这样特殊的医疗环境，即，血糖监测和胰岛素给药达成共识，具有安全性，低血糖发生率低，标准的营养支持，已被证明的减少的死亡率，那么，可以考虑胰岛素强化治疗。尽管缺乏有力的证据，偏低的血糖目标值对于某些特殊的患者可能是有利的，如，ICU术后患者在强化血糖控制后，低血糖事件发生率较低。但是，血糖的目标值低于110mg/dL不再推荐使用。

此外，在ICU患者，无论血糖水平，减少血糖水平的波动性使患者获益更多，低血糖发生率更少，胰岛素需求也更少。

Q17.2.降低CVD风险

Q17.2.1.血压

对大多数DM患者和糖尿病前期患者，血压的目标值应<130/80mmHg。流行病学分析结果表明，血压>115/75mmHg时，CVD事件增加。然而，随机对照干预试验并没有获得这样明确的结果，只是显示，血压<140/80mmHg可以获益（尤其是更少的中风事件，更少的肾病和CVD事件）。收缩压<130mmHg是否会使远期CVD事件的降低，仍有待证明。

Q17.2.2.血脂

DM患者血脂异常的治疗目标，需要根据存在的CVD风险因素，LDL-C的血清水平，以及其他种类的血脂、脂蛋白或脂蛋白组成部分的血清水平。CVD最高风险人群（包括已知存在CVD的患者，或，“DM + 至少一种其他的主要CVD风险因素”的患者）的血脂目标值为，LDL-C<70 mg/dL，non-HDL-C<100mg/dL，ApoB<80 mg/dL。CVD高风险人群（包括没有DM的人群，或，“没有明确CVD+至少存在3种主要的CVD风险因素”的人群）的血脂目标值为，LDL-C<100mg/dL，non HDL-C<130mg/dL，ApoB<90mg/dL。 其他的血脂目标值为，HDL - C>40mg/dL（男性）或50 mg/dL（女性）；甘油三酯<150mg/dL。

Q18.DM综合管理计划指南目标如何实现?

Q18.1.生活方式干预

生活方式干预包括：健康饮食，足够的体育运动，充足睡眠，避免烟草，限制酒精摄入，减轻压力。

表8 AACE建议的糖尿病健康饮食指南

DM综合管理计划中涉及营养医学作用的措施包括：总的健康饮食，医学营养治疗（MNT），营养支持（如需要）。使用降糖药来控制血糖的患者，接受肠内或肠外营养的热量必须计算在碳水化合物之内。DM患者健康饮食的内容基本上和非DM患者相同（表8）。这些建议应用通俗易懂的语言，在患者进行随访时和医生或注册营养师一起讨论。这些食物可以促进健康，而有些食物可导致疾病或并发症，健康饮食涉及的食物的相关内容适用于广大民众，当然也包括糖尿病患者。MNT的内容更详细，通常涉及热量、克和其他参数，MNT的目的是优化血糖控制和减少并发症风险。

所有的患者应被告知如何实现和维持一个健康的体重，知道BMI的正常范围18.5～24.9 kg/m2。以前面提到的原则为基础进行个体化的治疗。没有达标的患者，应转诊给注册营养师进行减肥计划，因为这样证明可以提高成功率。如果所在的地区缺乏注册营养师，医师应提供更多的营养咨询，和患者的接触过程中强化健康的饮食模式。

最近发布了T1DM和T2DM相关的MNT建议。共有29个具体的建议，涉及的内容包括：血糖控制，减少CVD危险因素以及体重管理。重要的建议内容包括：每日的碳水化合物摄入量以及与之匹配的胰岛素剂量的调整，限制含蔗糖或高GI的食物，足够的蛋白摄入，“健康心脏”的饮食，体重管理，运动，以及增加血糖监测。最基本的原则是，医疗营养治疗必须个性化，这通常是指，需要由注册营养师或有知识的医师进行评估与教育。

现在有充分的证据表明，规律的体育运动可以改善T2DM 患者的血糖水平。由于体育运动通常和限制热量摄入联合进行，以降低体重，所以，比较体育运动和限制热量摄入在减重效果上面的效力是比较困难的。但是，一些控制良好的研究显示，体育运动在改善血糖水平方面“一枝独秀”。毫无疑问，常规进行体育运动（包括有氧运动和力量训练），对于改善各种CVD风险因素、减少跌倒和骨折风险、改善特定的功能、以及提高自我价值，是重要的。体育运动在减重并保持其成果方面是主要的方法，特别是在维持体重阶段。目前建议每周进行至少150分钟的中等强度的运动（如，快走）。对于T2DM 患者，建议包括进行具有灵活性的有氧运动和力量训练。

关键是，患者必须在最初计划运动前进行禁忌症和/或身体限制方面的评估，必须根据目标和限制条件，制定个体化的运动计划，要求进行进一步的体育运动时，必须缓进。

Q1 8.2.降糖药

对T2DM 患者使用降糖药物来控制血糖水平时，除了使临床和生化指标达标，还要使副作用尽可能降低。这种直接的用药要求，对于选择某些特殊的降糖药时，有重要的意义。目前所有的口服降糖药，在降糖效力方面，或多或少都有相似之处。

但是，不同种类的降糖药之间还是有差异性的。TZD类的降糖效力似乎可以保持5～6年，而磺脲类的降糖效力最长6个月，3年后血糖水平又会回到基线水平；二甲双胍则处于两者中间。二甲双胍可以减轻体重，但是可能会有胃肠道的不良反应（如，消化不良，便溏，腹泻），这可能和维生素B12的不足有关。UKPDS试验的资料显示，二甲双胍单药治疗亚组的心血管事件降低，而二甲双胍和磺脲类联合治疗亚组的心血管事件实际上却增加了，因此，还不能确定该药物对心血管的效应（正面、负面或中立）。磺脲类和其他降糖药（包括二甲双胍、TZD、DPP-4抑制剂、那格列奈）联合治疗的低血糖风险增加5倍（和二甲双胍单药治疗组相比）。磺脲类导致的平均体重的增加和TZD类相当，而增加体重是一个重要的潜在的不利影响。

DPP-4抑制剂不会导致体重增加，它们可以用于肾功能不全患者的管理，没有显著的胃肠道不良反应，有研究（registration trials）指出，它们可以降低CVD事件的发生。

降脂药考来维仑（colesevelam）和α-糖苷酶抑制剂，很少在美国使用，也许是因为胃肠道不良反应，但对于某些特定的患者，它们是值得考虑的。考来维仑最初用于降低LDL-C，这两种药都没有进入循环系统，因此也不太可能有全身性的不良影响。

TZD类可以增加HDL-C（吡格列酮降低甘油三酯），降低血压，减少炎症标记物，降低脂肪肝，降低颈动脉和冠状动脉增厚几率，防止经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄，它们可能还有助于防止胰岛素抵抗相关的认知功能障碍。然而，TZD类可以导致某些不利影响，如，水钠储溜，这在一定程度上解释了使用后体重增加的原因。正因为如此，TZD类用于治疗周围血管疾病（包括静脉和动脉）时应持谨慎态度。TZD类减少骨矿化，与非骨质疏松症所致的骨折有关。

2009年，甲磺酸溴隐亭（bromocriptine mesylate）被批准用于T2DM的治疗。目前还不清楚这种药物改善血糖的功效，但可以降低A1C的幅度大约是0.5%。溴隐亭是多巴胺D受体和其各种血清素受体的强有力的激动剂。它还可以抑制谷氨酸盐的释放。

在一般情况下，在给定的A1C基线水平，所有口服降糖药在短期内的降糖效力，似乎是相似的。无论单药还是联合用药，磺脲类所致的低血糖风险为中度，而其他类别的口服降糖药基本上不会达到类似的程度。胃肠道症状可能会发生在二甲双胍、考来维仑和α-糖苷酶抑制剂。这些药物用于肾功能不全的患者时应慎重。

考虑到许多患者使用单药治疗后，血糖仍没有获得好的控制，可以考虑使用不同类降糖药物的联合用药的治疗方案来进行血糖控制（AACE /ACE建议）。使用联合治疗时需要特别注意磺脲类。治疗获益的关键在于，避免低血糖和体重增加；DPP-4抑制剂和磺脲类联合治疗无法获得相关益处。同样，磺脲类联合二甲双胍或TZD类治疗时，磺脲类会抵消二甲双胍带来的益处（减重），并可能导致低血糖的发生。相反，二甲双胍联合其他类别的降糖药管理时相当有效，只要避免用于肾功能不全（GFR<60mL/min）或肠胃道反应不耐受的患者。

多年的DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂临床试验，为它们的临床应用价值和潜在的不利影响提供了一些见解。仅当血糖水平升高时，GLP-1活性增加到生理水平的2～3倍，可以增加胰岛素的分泌，降低胰高血糖素的分泌。在T2DM 患者，它可以降低空腹和餐后血糖，并且低血糖风险很低。给予的GLP-1受体激动剂的剂量，如果使血浆GLP-1活性达到生理水平的5～7倍，可能产生额外的效果，包括：胃排空延迟，增加饱足感，食物摄入量减少，以及平均体重减少初始体重的4%～5%。

DPP-4抑制剂单药治疗，可使A1C平均下降0.4%～0.8%；DPP-4抑制剂和二甲双胍联合治疗，可使A1C平均下降幅度高达1.2%～1.4%。虽然DPP-4抑制剂目前比磺脲类昂贵，但是它们有很好的优势，即，不会导致低血糖或体重增加。对于需要增加内源性胰岛素分泌、但使用磺脲类后有低血糖高风险的患者，使用DPP-4抑制剂口服制剂特别有益。

GLP-1受体激动剂通过皮下注射给药。对于使用口服降糖药单药治疗后血糖仍控制不佳的DM患者，增加GLP-1受体激动剂最有效果。针对使用口服药后血糖控制不佳的DM患者，一些临床试验比较了增加GLP-1受体激动剂（每天两次exenatide，或，每天一次liraglutide）和胰岛素（甘精胰岛素或预混胰岛素，每天两次）的效果，结果显示，和增加胰岛素组相比，增加GLP-1受体激动剂组有相似或略低的A1C水平，体重降低2～3kg，很少或没有低血糖事件。

DPP-4抑制剂主要的不良反应包括，病毒性上呼吸道感染略有增加，以及罕见的过敏反应。GLP-1受体激动剂主要的不良反应包括恶心和呕吐。这些副作用往往随着时间的推移而减弱。GLP-1受体激动剂的起始治疗从低剂量开始，在3～4个星期内逐渐增加剂量，如需要可以延长这个时间。有5%～10%的患者不能耐受恶心和呕吐。在啮齿类动物，GLP-1受体激动剂可能会增加良性和恶性的C 细胞肿瘤的发病率；在人类，不论是急性胰腺炎还是甲状腺髓样癌，都没有充分的证据证明是使用了肠促胰岛素为基础的治疗方案造成的。急性胰腺炎的患者应该停止使用GLP-1受体激动剂。甲状腺髓样癌（自身存在或有家族史）和多发性内分泌腺瘤病Ⅱ型，是liraglutide的禁忌症。FDA还指出，患者起始治疗时并不需要筛查甲状腺髓样癌。如果患者有甲状腺髓样癌的风险，这种治疗方法就不应该启动。

和每天两次的短效药物（如，exenatide）相比，长效GLP-1受体激动剂（如，liraglutide）在降低A1C方面更有效。最近，针对使用二甲双胍后血糖控制不佳的T2DM患者，进行了一对一的比较试验，结果显示，和增加DPP- 4抑制剂的治疗组相比，同时增加exenatide和liraglutide的治疗组的A1C值显著降低。liraglutide单药治疗比磺脲类更有效。

通常，T2DM患者进行胰岛素起始治疗的情况包括：①口服降糖药联合治疗后血糖仍未达标，②未经药物治疗或正在进行一种治疗方案+A1C值>9.0%+高血糖症状。就长时间的生活方式干预和口服降糖药后才起始胰岛素治疗的问题（胰岛素治疗被延迟），在过去的十年里已被纠正，即，把基础胰岛素更早增加到治疗方案中（通常联合口服降糖药）。

基础胰岛素、基础-餐时胰岛素、餐时胰岛素或胰岛素预混方案都可以是胰岛素的起始治疗。最常见的情况是，在经批准的口服降糖药治疗的基础上增加基础胰岛素。这些批准和胰岛素联合使用的药物包括：二甲双胍，磺脲类，glinides，DPP-4抑制剂，和TZD类。磺脲类和glinides联合胰岛素（特别是和餐时胰岛素）使用，增加低血糖风险；TZD类联合胰岛素治疗，可导致体重增加、水肿以及充血性心力衰竭风险。

长效基础胰岛素通常用于胰岛素的起始治疗。长效胰岛素类似物（glargine和detemir）优于NPH，因为它们没有明显的高峰，作用时间更长（最多24小时），体重增加更少；由于患者之间的差异性和自身的变异性较小，所以它们的夜间低血糖事件也较少。NPH的起效时间约为2～4小时，高峰为4～10小时，作用时间为12～18小时。患者之间的差异性和自身的变异性较大。但是NPH比基础胰岛素类似物具有成本优势，可在血糖控制良好、没有低血糖（尤其是夜间）、血糖波动在可接受范围内的的情况下使用。基础胰岛素类似物治疗的起始剂量通常是10units或0.1～0.2unit/kg，每日一次。

餐时或短效胰岛素可使用常规人胰岛素和速效胰岛素类似物（lispro, aspart, 和glulisine）。尽可能使用胰岛素类似物。常规人胰岛素应在餐前30～45分钟注入，由于它吸收缓慢、起效时间延迟（30～60分钟），通常不能和餐时所要求的胰岛素水平相匹配。由于吸收时的变异性，常规人胰岛素的作用高峰不定（2～4小时），不能和PPG的控制要求相一致；由于作用时间是6～8小时，常规人胰岛素可能导致低血糖。与常规人胰岛素相比，速效胰岛素类似物的起效时间更快、作用时间更短（4～5小时）。和常规人胰岛素相比，餐时给予速效胰岛素类似物降低PPG更有效，最可能的原因可能在于它更快的起效时间。和常规人胰岛素相比，速效胰岛素类似物的低血糖风险较低（特别是严重低血糖）。

胰淀粉样多肽（Amylin）的合成类似物普兰林肽（pramlintide），是批准用于T1DM的唯一的非胰岛素药物。它通常在使用餐时胰岛素时使用。降低A1C的效力和减重效果一般。恶心是它的常见副作用。如果患者没有适当减少胰岛素剂量而增加pramlintide，严重低血糖的风险会增加，因为胰岛素抵抗，这种副作用在T2DM患者会减弱。

基础-餐时胰岛素治疗，包括基础胰岛素和餐前胰岛素，每天共注射4次。基础-餐时胰岛素治疗具有很好的灵活性，是摄入食物多样或膳食模式不规则的患者的理想选择。基础-餐时胰岛素治疗的另一个优点是，能够根据每餐的大小（碳水化合物的量）调整胰岛素的剂量。根据SMBG，可对基础和餐前的胰岛素剂量做独立调整。餐前或餐后胰岛素的起始剂量可以设定为每餐5units，或，约基础胰岛素剂量的7%，或，1unit/15g碳水化合物。考虑到体重、胰岛素抵抗的程度和每餐碳水化合物的摄入量，剂量可能有很大的不同。餐前或餐后的胰岛素剂量，可根据一周餐后2小时的血糖值标定，或者，如果没有足够的数据，可根据餐前血糖值来标定随后的餐前胰岛素剂量。如果餐前血糖水平升高，可对餐时速效胰岛素的剂量进行补充，如果餐前血糖值偏低（低于目标值），餐时胰岛素剂量可减少。为了达到A1C的目标值、晨起血糖在正常水平、PPG在生理水平附近、以及没有过多的低血糖，基础和餐时的胰岛素剂量可单独进行调整。