吉非替尼治疗老年晚期肺癌的临床观察

王文璋， 王京凯， 王幼黎， 高 举， 李娅娜 (中国航空工业中心医院胸外科， 北京 100012)

肺癌是各种肿瘤中发病率最高的肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)＞80%，而60% －70%的患者，就诊时已属晚期。已失去根治治愈的可能，其治疗目的是尽量延长生存期，保证生活质量。多个大样本Ⅲ期试验证实，目前以铂类联合三代新药的细胞毒药物作为最好的一线方案，治疗这部分患者有效率为25% －35%，中位生存期8－10个月，1年生存率35% －40%［1］。另外化疗给患者带来巨大的毒副作用。分子靶向治疗为晚期肺癌患者提供了新的机会。吉非替尼是高特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK1)，通过抑制表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)的磷酸化及下游信号传导、侵袭、转移促进其凋亡，延长肿瘤生存期［2］。我院使用吉非替尼治疗15例老年晚期肺癌患者，对第一次服药后4周评价疗效，以后每8周一次复查观察疗效，现总结报告如下。

1 对象与方法

1.1 观察对象 观察2006－11～2010－11收治的15例老年晚期肺癌患者，均经病理学或细胞学确诊。男5例，女10例;年龄62－85岁，中位年龄68岁;吸烟者5例，不吸烟者10例;按照 UICC、TNM 1997年分期标准均为ⅢB或Ⅳ(其中Ⅳ期占62.8%)，所有患者靶向治疗前均未行化疗(患者不能耐受或不愿意接受化疗)。

1.2 方法 吉非替尼250 mg/次，1次/d，直至患者死亡或肿瘤进展或发生不可耐受的毒副反应，服药前和服药后每月复查胸部CT进行肿瘤评估评价疗效。有症状加重或改变时随时检查，根据检查结果判断及计算从治疗至病情进展的时间为肿瘤进展时间(TTP)，按月计算。

1.3 疗效及不良反应评定标准 根据实体瘤治疗疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)标准对疗效进行评价，分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。以客观有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)以及中位肿瘤进展时间(TTP)判断总体疗效。不良反应按照美国国家癌症研究院(NCI)制定的毒性评价标准(common toxicity criteria，CTC)评价不良事件，分为0－Ⅳ度。

2 结果

2.1 疗效 全组随访时间为2－15个月，所有患者生活质量明显提高，至随访截止时，死亡13例。客观有效率(CR+PR)为53.3%(8/15)。疾病控制率(CR+PR+SD)为86.7%(13/15)，见表1。中位肿瘤进展时间(TTP)为5.4个月。患者临床症状改善的中位起效时间为5 d(4－10 d)，中位生存期(MS)为11.1 个月。

表1 吉非替尼治疗15例老年晚期肺癌疗效情况 (例)Tab 1 Efficacy of gifitinib for advanced lung cancer in elderly patients (cases)

2.2 不良反应 与药物相关的主要不良反应为皮疹、干燥、瘙痒10例(66.7%)，痤疮样皮疹为Ⅰ－Ⅱ度，多发生在服药后1周，最早4 d;Ⅰ－Ⅱ度腹泻3 例(20.0%);厌食，恶心 2 例(13.3%);眼结膜炎1例(6.7%);一过性肝功异常1例(6.7%)。上述不良反应经对症治疗后好转，未影响用药。

3 讨论

吉非替尼是一种EGFR-TK1，对东方人、腺癌、女性效果较好［3］。目前研究认为，EGFR-TK1的疗效与EGFR突变相关［4］(主要是19外显子的点突变和21外显子的缺失突变)。而腺癌的EGFR基因的突变率是最高的［5］。本组腺癌9例，均有明显疗效。本组治疗对吸烟者和男性同样有效，这和国内其他报道类似［6］。国外的研究显示，其疗效及生存时间和吸烟量有一定关系，随着吸烟指数的增加中位生存时间下降［7］，本组病例支持这一观点。

世界卫生组织已将癌症归为慢性病，生活质量的改善越来越受到重视。随着整个社会生活质量的提高、人群平均寿命的延长，老年肺癌患者越来越多。老年人内科疾病多见，对放疗、化疗的耐受性较差，传统的放化疗对年老体弱的患者不适宜，为提高老年人的生活质量、控制疾病进展，应选择毒副作用较轻的治疗手段。对于老年人晚期NSCLC的治疗目标是最大程度改善症状、稳定病情、提高患者的生活质量，并提高肿瘤客观缓解率。而吉非替尼的低毒从耐受性上显然是符合老年的［8］。本组最常见的毒副反应是皮疹、干燥、瘙痒和轻度腹泻;经对症处理均好转，不影响用药。Gatzemeier等［9］研究中首次发现EGFR-TK1的疗效和皮疹相关，此后大量临床研究报道了接受EGFR-TK1治疗患者疗效和皮疹关系，在我们的观察中也发现了皮疹和疗效相关，没有皮疹的疗效差。这与目前多数临床研究结果相一致。

关于通过血清循环DNA的基因突变检测，筛选EGFR突变型肺癌患者，并评估靶向药物吉非替尼的临床疗效。我们和其他实验室合作，抽取3例患者(腺癌2例、腺鳞癌1例)的血液，分离出血清，采用PCR扩增和基因测序检测EGFR突变，结果3例均无突变［10］。但口服吉非替尼1个月后复查胸部CT均有明显的疗效，我们认为血清学和组织学检测EGFR的突变有很大的差异，受多种因素的影响。对临床疗效的评价还要靠服药后1个月的影像学检查评价比较客观。

［1］ Scagliotti GV，de-Marinis F，Rinaldi M，et al.Phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20(21):4285－4291.

［2］ Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomized，placebo controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in lung cancer)［J］.Lancet，2005，366(9496):1527 － 1537.

［3］ Shepherd FA，Pereira JR，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353(2):123－132.

［4］ Paez JG，Janne PA，Lee JC，et al.EGFR mutations in lung cancer:Correlation with clinical response to gefitinib therapy［J］.Science，2004，304(4):1497 －1500.

［5］ Huang SF，Liu HP，Li H，et al.High frequency of epidermal growth factor receptor mutations with complex patterns in nonsmall cell lung cancers related to gefitinib responsiveness in Taiwan［J］.Clin Cancer Res，2004，10(24):8195 －8203.

［6］ 刘哲峰，赵宏，焦顺昌.吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌临床分析［J］.中国肿瘤临床，2009，36(5):249 －251.

［7］ Satouchi M，Negoro S，Funada Y，et al.Predictive factors associated with prolonged survival in patients with advanced non-smallcell lung cancer(NSCLC)treated with gefitinib［J］.Br J Cancer，2007，96(8):1191 －1196.

［8］ 闵娜，张罗生，瘳洪吉，等.非替尼治疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效分析［J］.医学信息，2009，8(5):682 －684.

［9］ Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al.Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer:The tarceva lung cancer investigation trial［J］.J Clin On col，2007，25(12):1545 －1552.

［10］ 黄进肃，黄强刚，许凯黎，等.血清循环DNA的EGFR基因突变与肺癌选择性靶向治疗研究［J］.肿瘤，2007，27(12):968－972.