川芎嗪联合厄贝沙坦对高血压早期肾损害的防治作用

刘泽军，李晚珍，吴礼文

高血压导致终末期肾病(ESRD)的发生率正呈逐年上升的趋势，现行的高血压性肾病的早期防治方法效果欠理想。国内外的研究大多集中在钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对血压的控制和蛋白尿的逆转方面，忽视了对肾血管重塑，肾血流动力学改变的观察。研究表明，川芎嗪能有效改善心、肝、脑血流动力学［1］。因此，本研究以血、尿微球蛋白水平及双侧肾动脉血流动力学参数为观测指标，通过川芎嗪联合新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦对高血压早期肾损害患者进行早期干预并评价其防治效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择东莞市黄江医院心内科2008年8月至2010年8月门诊和住院的轻至中度高血压病伴早期肾损害患者［血α1-微球蛋白(α1-MG)＞20 mg/L和(或)血 β2-微球蛋白(β2-MG)＞3550 μg/L和(或)尿 β2-MG ＞154 μg/L］108 例。原发性高血压的诊断按照1999年WHO/ISH原发性高血压诊断标准，排除3级高血压、继发性高血压、糖尿病、冠心病及其它器质性心脏病、心力衰竭、肝功能不全、尿蛋白阳性及血尿素氮、肌酐、尿酸增高者，所有对象进入研究前未服药或已停用降压药及影响血流动力学的药物2周以上，不吸烟、不饮酒3个月以上。入选患者随机分为厄贝沙坦组(n=36)，其中高血压1级20例，高血压2级16例，男性19例，女性17例，年龄31～67(46.3 ±9.2)岁;川芎嗪组(n=36)中高血压1级17例，高血压2级19例，男性20例，女性16例，年龄33～65(45.7±8.9)岁;川芎嗪+厄贝沙坦组(n=36)中高血压1级19例，高血压2级17例，男性18例，女性18例，年龄30～68(46.7±9.8)岁。入选患者均知情同意，三组病例在性别、年龄、病程和治疗前的各项指标差别均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 用药方法 厄贝沙坦组服用厄贝沙坦(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号:1006135299)150 mg/d、川芎嗪组服用川芎嗪(河南天方药业股份有限公司，批号:0712151106)150 mg/d;川芎嗪+厄贝沙坦组服用川芎嗪150 mg/d和厄贝沙坦150 mg/d，用药观察12周，在治疗前后分别检测血α1-MG，血、尿β2-MG及肾动脉血流。

1.2.2 血 α1-微球蛋白，血、尿 β2-微球蛋白测定 血α1-MG，血、尿β2-MG放免试剂盒，由解放军总医院科技开发中心研究所提供。按照试剂盒说明严格操作，分别由两人操作1次，取两者均值。

1.2.3 肾动脉血流测定 采用美国Bioson型彩色超声诊断仪，探头频率2.5 MHz，取样容积 3.4 mm，滤波100 Hz，血流声速夹角＜30。。受检者分别取左、右侧卧位，显示肾脏长轴及肾内血管床的彩色信号，分别取左、右侧主肾动脉(MRA)、叶段动脉(SRA)、叶间动脉(IRA)中段的血流频谱。计算机自动显示收缩期峰速度(Vs)、舒张期末血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流峰速加速时间(AT)、脉冲指数(PI)、阻力指数(RI)，以上各值均取3支血管的平均值，所有参数均取左、右肾内动脉的平均值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.5软件包进行分析，计量数据均用均数±标准差(±s)表示，三组间均数比较用单因素方差分析，方差齐时用SNK法分析，方差不齐时用Games-Howell法分析，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试对象的一般情况 三组患者血脂、年龄、性别、体重指数、血糖、肝功能、肾功能均无统计学差异(P 均 ＞0.05)(表1)。

2.2 治疗前、后三组血 α1-微球蛋白，血、尿 β2-微球蛋白水平比较 治疗前，三组患者血α1-MG，血、尿β2-MG水平差别无统计学意义(P均＞0.05);川芎嗪和/或厄贝沙坦治疗后，三组患者的血α1-MG，血、尿β2-MG水平较治疗前均明显下降，差别有统计学意义(P均＜0.05);用川芎嗪+厄贝沙坦治疗与单用川芎嗪或厄贝沙坦治疗后比较，血α1-MG，血、尿β2-MG水平下降更显著，差别有统计学意义(P均＜0.05)(表2)。

2.3 三组治疗前、后肾血流参数比较 川芎嗪组、厄贝沙坦组、川芎嗪联合厄贝沙坦组治疗后较治疗前SRA、IRA 的 Vs、Vd、Vm 明显延长，AT 明显缩短，PI、RI明显降低，差别有统计学意义(P＜0.05)。三组中以川芎嗪联合厄贝沙坦组对肾血流参数影响最大，与川芎嗪组、厄贝沙坦组比较，差别有统计学意义(P ＜0.05)(表3)。

3 讨论

原发性高血压患者伴有早期肾脏靶器官损害除出现血、尿微球蛋白水平增高外，普遍存在肾脏血流动力学异常，主要表现为低流速，高阻力状态。血管重塑现象是机体血管对血压升高的一个适应反应，也是高血压靶器官损害最早的病理改变过程［2］，肾血管阻力增加是早期肾功能受损的病理基础［3］。肾血流测定的参数较多，其中以收缩期峰速度(Vs)、舒张期末血流速度(Vd)、平均速度(Vm)、血流峰速加速时间(AT)、脉冲指数(PI)、阻力指数(RI)六项参数诊断意义较大且重复性好，收缩期峰速度(Vs):主要反应肾血管充盈度和血液供应的强度;舒张期末血流速度(Vd):主要反应血管的顺应性和血管床阻力;平均速度(Vm):综合反应肾血管充盈度、血液供应的强度和血管床阻力;血流峰速加速时间(AT):主要反应血管的阻力;脉冲指数(PI)、阻力指数(RI):均主要反应血管床的阻力状态。

表1 各组患者一般情况

表2 治疗前、后三组血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平比较(±s)

表2 治疗前、后三组血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平比较(±s)

注:α1-MG:α1-微球蛋白;β2-MG:β2-微球蛋白;治疗后与治疗前各组比较，aP＜0.05;治疗后各组指标与厄贝沙坦组比较，bP＜0.05;与川芎嗪组比较，cP ＜0.05

项目 川芎嗪组(n=36)厄贝沙坦组(n=36)川芎嗪联合厄贝沙坦组(n=36)治疗前 治疗后血 α1-MG(mg/L) 29.5 ±4.85 19.0 ±4.11a 29.3 ±4.79 18.9 ±3.79a 29.6 ±4.82 14.4 ±3.58治疗前 治疗后 治疗前 治疗后abc血 β2-MG(μg/L) 3860.7 ±313.2 3109.5 ±301.3a 3845.4 ±307.1 2985.4 ±290.9a 3864.2 ±311.3 2107.6 ±282.5abc尿 β2-MG(μg/L) 186.3 ±15.1 136.1 ±14.5a 185.5 ±14.7 135.9 ±14.1a 185.8 ±14.8 105.3 ±13.9abc

表3 治疗前、后各组肾内动脉血流动力学参数比较(±s)

表3 治疗前、后各组肾内动脉血流动力学参数比较(±s)

注:SRA:叶段动脉;IRA:叶间动脉;Vs:收缩期峰速度;Vd:舒张期末血流速度;Vm:平均血流速度;AT:血流峰速加速时间;PI:脉冲指数;RI:阻力指数;治疗后与治疗前各组比较，aP＜0.05;各组治疗后与厄贝沙坦组治疗后比较，bP＜0.05;与川芎嗪组治疗后比较，cP＜0.05

川芎嗪组(n=36)厄贝沙坦组(n=36)川芎嗪+厄贝沙坦组(n=36)项目治疗前 治疗后Vs(mm/s) SRA 42.51 ±3.54 48.79 ±3.62a 43.13 ±3.59 48.67 ±3.71a 42.79 ±3.58 52.12 ±3.90治疗前 治疗后 治疗前 治疗后abc IRA 33.69 ±3.29 37.98 ±3.38a 34.11 ±3.32 38.17 ±4.78a 33.81 ±3.30 40.89 ±3.48abc Vd(mm/s) SRA 22.69 ±3.07 26.25 ±3.12a 22.65 ±3.09 26.39 ±3.16a 22.61 ±3.06 28.13 ±3.15abc IRA 18.11 ±2.93 20.65 ±2.96a 18.15 ±2.95 20.78 ±3.01a 18.13 ±2.98 21.84 ±2.99abc Vm(mm/s) SRA 28.15 ±3.18 31.27 ±3.20a 28.11 ±3.16 31.20 ±3.22a 28.13 ±3.15 33.51 ±3.21abc IRA 22.55 ±2.91 26.07 ±2.96a 22.52 ±2.93 26.11 ±2.94a 22.54 ±2.95 27.38 ±2.98abc AT(s) SRA 0.11 ±0.04 0.08 ±0.04a 0.11 ±0.04 0.08 ±0.04a 0.11 ±0.04 0.07 ±0.04abc IRA 0.09 ±0.03 0.07 ±0.03a 0.09 ±0.03 0.07 ±0.03a 0.09 ±0.03 0.06 ±0.03abc PI SRA 1.19 ±0.06 1.15 ±0.06a 1.19 ±0.06 1.14 ±0.06a 1.19 ±0.06 1.12 ±0.06abc IRA 1.13 ±0.06 1.08 ±0.06a 1.13 ±0.06 1.08 ±0.06 1.13 ±0.06 1.05 ±0.06abc RI SRA 0.69 ±0.05 0.64 ±0.05a 0.69 ±0.05 0.64 ±0.05a 0.69 ±0.05 0.61 ±0.05abc IRA 0.64 ±0.05 0.59 ±0.05a 0.64 ±0.05 0.58 ±0.05a 0.64 ±0.05 0.55 ±0.05abc

新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦能减少血管紧张素Ⅱ合成或抑制其生物学效应，降低交感神经的兴奋性及去甲肾上腺素的释放，抑制激肽酶对缓激肽的降解，增加前列腺素的合成，发挥其降压作用。在降压的同时都具有程度不同的靶器官保护作用［4-5］，能扩张肾脏出球小动脉、在不影响肾小球滤过率的情况下，使滤过分数降低，肾小球基底膜通透性降低，从而降低尿微球蛋白［6］。川芎嗪是从中药川芎中提取的生物碱单体，有扩张小动脉，降低动脉血压，增加冠脉血流，改善微循环及内皮功能［7］;抑制氧自由基产生、细胞增殖及血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学［8-10］;抗氧化、抗纤维化、抗凋亡等药理作用［11-12］。临床上常用于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等。本试验尝试用川芎嗪联合厄贝沙坦防治原发性高血压早期肾损害患者，结果显示:川芎嗪组和厄贝沙坦组在治疗后与治疗前比较，患者血α1-微球蛋白，血、尿β2-微球蛋白水平均有明显降低，SRA、IRA的 Vs、Vd、Vm 明显延长，AT 明显缩短，PI、RI明显降低，提示肾动脉血流低流速、高阻力状态得到全面改善，川芎嗪联合厄贝沙坦效果更佳，表明两者具有协同效应，可以在原发性高血压肾损害的早期防治中发挥重要作用。

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