夜间酸突破与食管下段酸暴露的相互关系

樊力红，王 红，戴寿军，李瑜元

部分十二指肠球部溃疡 (duodenal ulcer，DU)患者在接受质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗过程中会出现夜间酸突破 (nocturnal acid break，NAB)现象，那么这部分患者夜间食管是否同样也暴露于酸性环境呢?本研究就此问题进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007—2009年本院胃镜室确诊的DU活动期患者61例，年龄18～70岁。其中男37例，女24例;平均年龄 (52.2±16.1)岁。排除:反流性食管炎、胃溃疡、胃癌、卓－艾氏综合征患者;入选前2周内曾使用PPI及H2受体拮抗剂、促消化道动力药者;心、肺、肾衰竭及肝功能损害者;需服用钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物者，需持续使用经肝药酶CYP2C19代谢的药物而不能停用者，如茶碱、苯妥英钠、卡马西平、华法令或地西泮等药物。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后给予奥美拉唑片20 mg/次，2次/d，早、晚餐前15 min口服，持续5 d，期间停用其他药物。

1.2.2 食管、胃内pH值监测 入选患者在连续用药第5天采用便携式24 h pH监测仪 (Digitrapper MKⅢ 瑞典CTD公司)进行24 h食管、胃内pH值监测。所有操作由同一医师完成。患者均在给药第5天晨8:00经鼻插入带外部参考电极的pH导管，插入深度:一电极在食管下段括约肌以下10 cm，另一电极在食管下段。

具体操作:胃内电极，当pH下降至4以下持续2 min，再进管10～15 cm，确信电极在胃腔内后，持续监测其胃内pH值。食管下段电极，当pH下降至4以下持续2 min，再把pH导管拉出5 cm，持续监测食管下段pH值。两电极导管定位后，在体外以鼻贴固定于鼻翼。于第6天晨8:00记录完毕，拔除pH电极。数据由计算机Esophogram 5.7C2软件进行分析。期间患者在插管后服早餐前用药或静脉推注第一次用药，按早、中、晚三餐进食，禁酸性和碱性饮料，三餐之间除可饮水外，禁止再进食其他食物。要求受试者记录吃药、进食时间及卧位、立位时间，要求受试者在22:00前保持立或坐位，22:00后直至次晨8:00保持卧位。

1.3 监测指标 (1)24 h食管、胃内平均pH值。(2)夜间 (22:00～8:00)食管、胃内平均pH值。(3)24 h食管、胃内pH＜4时段所占时间百分比。 (4)夜间 (22:00～8:00)食管、胃内pH＜4时段所占时间百分比。 (5)NAB发生的起始时间及持续时间 (22:00～8:00胃内pH＜4持续60 min或以上定义为NAB)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析。食管与胃内夜间平均pH值、夜间pH＜4时段所占时间百分比的关系采用直线回归方程进行分析。夜间食管下段平均 pH值以 (x－±s)表示，采用t检验;食管pH＜4时段所占时间百分比以平均秩和表示，采用非参数检验(Mann－Whitney Test)。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 夜间胃内pH值与食管下段pH值相互关系 (1)以夜间胃内平均pH值为自变量 (x)，以食管下段平均pH值为应变量 (y)，进行一元线性回归分析，建立回归方程为y=4.054+0.288x，回归系数检验P＜0.001。(2)以夜间胃内pH＜4时段所占时间百分比为自变量 (x)，食管下段pH＜4时段所占时间百分比为应变量 (y)建立回归方程，y=5.780+0.204x，回归系数检验P＜0.001。可见，食管夜间平均pH值、pH＜4时段所占时间百分比随胃内相应指标的变化而变化。2.2 根据食管、胃内pH值检测结果，将患者分为NAB组 (22例)与非NAB组 (39例)，t检验结果显示，两组患者夜间食管下段平均pH值比较，差异有统计学意义 (P＜0.05);非参数检验结果显示，两组夜间食管下段pH＜4时段所占时间百分比比较，差异亦有统计学意义(P＜0.01，见表1)。

表1 NAB组与非NAB组夜间食管下段平均pH值及pH＜4时段所占时间百分比比较Table 1 Themean pH and the percentage of time for pH＜4 in the lower esophagus between the NAB group and non－NAB group

3 讨论

随着对NAB的逐渐认识，越来越多的人开始关注NAB与食管酸暴露的关系。NAB对于难治性胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease，GERD)、Barrett食管及食管动力异常的临床意义尤为重要。Fouad等［1］发现 Barrett食管和伴有GERD的硬皮症患者中，有50%在发生NAB时出现食管酸暴露;Katz等［2］对Barrett食管和食管动力异常［如食管体部远端低于30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的高频收缩］患者的研究显示，出现NAB的人发生胃酸反流的概率是无NAB者的8倍。在Barrett食管患者中，即使2次/d的PPI治疗也依然存在着大量的夜间酸反流，且其症状仍不能缓解［3］。由于NAB与胃食管反流在这类患者中常共存，因此会使这类患者PPI治疗的症状缓解率和治愈率大打折扣。Adachi等［4］发现重度反流性食管炎患者的年龄要大于轻度的患者，都伴有食管黏膜的损伤，这样一来其食管运动障碍就不只体现在食管下段，也存在于食管体部，导致酸清除能力明显减弱，以致食管黏膜长期暴露在酸性环境中，这也是重度食管炎难以治愈的一个主要原因。对于这类患者的治疗，控制和减少NAB是治疗目标之一。

但是，NAB在健康人群与非糜烂性胃食管反流病 (non－erosive gastroesophageal reflux disease，NERD)患者中的临床意义一直以来颇受争议［5］。Ours等［6］对 9例健康人及13例NERD患者用PPI 2次/d或联合H2受体拮抗剂的治疗，发现59%～90%的个体发生NAB，但是所有的GERD患者却获得症状的缓解。Ours等认为NAB与食管下段的酸暴露并无相关关系，认为NAB是一种独立的胃酸分泌现象，食管的酸控制与反流症状的缓解并不依赖于NAB的消除。既往有关胃内酸分泌与食管酸暴露关系的研究多以GERD、Barrett食管和食管动力异常患者为研究对象。在本研究中，研究对象是没有镜下食管炎，也没有胃食管反流症状的DU患者。结果显示，在接受PPI治疗时发生NAB的DU患者夜间食管下段平均pH值较非NAB的DU患者显著降低，夜间食管下段pH＜4时段所占时间百分比显著高于非NAB的DU患者。究竟胃内酸度的变化是否可以直接影响食管下段的pH值?本研究结果显示，胃内pH值与食管下段pH值相互关联，也提示胃内酸度变化对食管下段酸暴露存在着直接的影响。众所周知，DU患者胃内是处于高酸分泌状态的，那么DU患者是否更容易出现胃食管酸反流呢?一直以来，肥胖、高脂饮食、腹压增高被认为是GERD的高危因素，缺少DU患者GERD发病率的报道。正常人在餐后也有胃食管反流，这种生理性反流为时短暂，不损害食管黏膜。GERD的发病机制中，除了胃酸反流，还有多种因素的参与，如胃食管交界的解剖结构异常导致抗反流作用的削弱，食管体部的容量清除和唾液的化学清除作用不足，食管黏膜自身屏障作用受损，以及胆汁、十二指肠内容物反流等。因为本研究不是对照研究，所有检测结果均是应用PPI治疗过程中所得，没有健康对照组，也因医学伦理道德的限制没有设立安慰剂组，并且未排除其他因素的影响。因而，不能妄下结论。根据本研究结果认为DU患者用PPI治疗过程发生NAB时，夜间食管下段的酸暴露增加，且食管下段pH随胃内pH同向变化。从本研究结果，可从两方面进一步研究:(1)NAB发生时，是否存在食管下段括约肌的一过性松弛?发生一过性松弛的原因是否为胃肠激素水平的变化导致?这种食管下段酸暴露的增加是否对食管黏膜产生损害?(2)胃内高酸分泌状态是否为GERD或NERD的病因之一?

1 Fouad YM，Katz PO，Castell DO.Oesophagealmotility defects associated with nocturnalgastro－oesoPhageal reflux on proton pump inhibitors ［J］．Aliment Pharmacol Ther，1999，13(11):1467－1471.

2 Katz PO，Anderson C，Khoury R.Gastrooeso phageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton pump inhibitors ［J］． Aliment Pharmacol Ther，1998，12(12):1231－1234.

3 Leite LP，Johnston BT，Barrett J，et al．Ineffective esophagealmotility(IEM):the primary finding in patientswith nonspecific esophageal motility disorder ［J］．Dig Dis Sci，1997，42(9):1859－1865.

4 Adachi K，Fujishiro H，Katsube T，et al．Predominant nocturnal acid reflux in patients with Los Angeles grade C and D reflux esophagitis ［J］．J Gastroenterol Hepatol，2001，16(11):1191－1196.

5 Rackoff A，Agrawal A，Hila A，et al．Histamine－2 receptor antagonistsat night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patientson proton pump inhibitor therapy ［J］．Dis Esophagus，2005，18(6):370 －373.

6 Ours TM，Fackler WK，Richter JE，et al．Nocturnal acid breakthrough:clinical significance and correlation with esophageal acid exposure ［J］．Am JGastroenterol，2003，98(3):545－550.